Del 1: Overblik over nuværende viden, testmetoder og risikofaktorer |
Forfangenhed eller laminitis er en smertefuld og invaliderende sygdom, som rammer heste, og omkring 90 % af alle sygdomstilfælde er associeret med insulin dysregulering (ID). ID er den centrale faktor i EMS (equine metabolic syndrome) og forekommer også hos 30-40 % af heste med PPID (1). Fedme, ændrede koncentrationer af adipokiner (bl.a. hormonerne leptin og adiponectin), samt hypertriglyceridæmi er også en del af EMS-billedet, men de er ikke i sig selv diagnostiske for EMS (2).
Overvægtige heste har dog en ni gange forøget risiko for at udvikle ID sammenlignet med normalvægtige heste, og overvægten i sig selv kan medføre dysregulering af adipokiner. Øget produktion af leptin (nedsat appetitregulering) og nedsat produktion af adiponectin (pro-inflammatorisk) er yderligere med til at øge risikoen for laminitis (3,4).
Forfangenhed i Danmark
For at kende konsekvensen af forfangenhed i Danmark blev der i perioden fra juni 2009 til september 2010 udført en epidemiologisk undersøgelse af 110 forfangne heste og 80 ikke-forfangne heste, som blev tilset af dyrlæge af andre årsager (5). Disse heste blev fulgt over de næste 12 måneder, hvor overlevelse, symptomer og præstationsevne blev registreret samt kortlægning af risikofaktorer.
Den altoverskyggende konklusion af dette arbejde var, at 33 % af alle heste, der fik stillet diagnosen forfangenhed, blev aflivet indenfor 12 måneder som følge af sygdommen. Blandt de 80 kontrolheste var der kun 7,5 %, der blev aflivet af andre årsager i løbet af 12 måneder. Blandt de overlevende forfangne heste var der kun 44 %, som kom tilbage til deres normale arbejde, mens at 51 % umiddelbart ikke var halte, men ikke i arbejde, og 5 % havde fortsat symptomer på forfangenhed.
De primære risikofaktorer for at udvikle akut forfangenhed var pludselig øget mængde græs (40 x forøget risiko), det at være af en nøjsom ponyrace (fx shetlænder, welsh, dartmoore eller islænder) (18 x forøget risiko), og græsning på folde med frodigt græs sammenlignet med engarealer eller begrænsede mængder græs (19 x forøget risiko).
Den høje dødelighed og nedsatte præstationsevne efter forfangenhed var overraskende markant sammenlignet med andre studier, og undersøgelsen understregede, hvor alvorlig denne diagnose er.
Ændret management som behandling af ID
Vægttab, øget motion og nedsat indtag af kulhydrater har længe været nøgleord i behandling af EMS hos heste, men ofte er resultaterne nedslående. Dels har mange ejere svært ved at opretholde de restriktioner, som sygdommen kræver, og dels er mange overvægtige heste nærmest resistente overfor vægttab på trods af alle de korrekte tiltag. Det vigtigste i management af heste med ID er at holde indtag af kulhydrater nede for at forebygge høj produktion af insulin.
Nylige undersøgelser har vist, at heste med ID har en meget lav tolerance overfor kulhydrater. Indtag over 0,1 g sukker eller stivelse pr. kg hest pr. måltid vil udløse et abnormt insulinrespons hos heste med ID (6). Denne mængde er langt lavere, end man tidligere antog. Når en hest gentagne gange spiser græs, grovfoder eller krybbefoder, som udløser en høj insulinproduktion, fastholdes hestens ID, og dette er en af forklaringerne på, at ændret management ikke altid har den ønskede effekt. Dette betyder dog ikke, at forbedret management er uden effekt. Reduceret indtag af energi er stadig nødvendig for et vægttab, og hvis hesten kan motioneres, har dette en positiv effekt på hestens stofskifte.
Medicinsk behandling af ID
Forskere har længe ledt efter en effektiv medicin til at behandle eller forebygge EMS og ID hos heste. I 2008 udkom der en artikel, som undersøgte effekten af metformin på ID hos heste (7). Effekten var dog begrænset, og senere fandt man ud af, at der næsten ingen absorption var af metformin over tarmslimhinden, og brugen af metformin havde ikke den ønskede effekt (8, 9).
Medicin af gruppen natrium-glukose co-transporter 2 inhibitorer (SGLT2i) har vist sig at være effektiv i behandlingen af diabetes hos mennesker. De blokerer for reabsorption af glukose i nyrerne i de proximale tubuli og forårsager glukosuri, reduktion af blodsukkeret og en markant sænkning af insulinproduktionen (10). Præparater af denne stofgruppe, fx velagliflozin, canagliflozin og ertugliflozin har også vist sig at have en markant effekt på heste med ID, hvor både kliniske symptomer på forfangenhed og prognosen for heste med laminitis er blevet markant forbedret. Der findes endnu ikke registrerede produkter til denne dyreart, men erfaringer fra praksis har vist meget lovende resultater.
Overvægtig islænder. (Foto Nanna Luthersson).
Undersøgelser af SGLT2i til heste
Velaglifolozin var det første produkt, der blev undersøgt til heste. I studiet blev heste med ID fodret med store mængder kulhydrater (12 g/kg/dag). De heste, der fik velagliflozin, havde et markant lavere insulinrespons sammenlignet med dem, der ikke blev behandlet. Derudover udviklede 36 % af de ubehandlede heste laminitis modsat ingen af dem, der fik velagliflozin (11). Et efterfølgende studie fulgte heste behandlet med Velagliflozin og en kontrolgruppe over 4 måneder.
Behandlingen mere end halverede insulinproduktionen, hvilket ikke var tilfældet i kontrolgruppen, og produktionen af insulin steg igen indenfor 4 uger, efter at behandlingen stoppede (12). Medicinen var tilsyneladende uden kliniske eller biokemiske bivirkninger.
Canagliflozin (handelsnavn Invokana) var det næste produkt, som viste sig at have en god effekt på heste. 10 heste med ID, som ikke havde responderet på ændret management, metformin eller levothyroxin, havde en signifikant reduktion af insulin, de tabte sig, og smerter fra forfangenhed aftog, efter at de kom på medicinen (13). Et andet studie på canagliflozin viste også, at det havde en forholdsvis lang halveringstid på heste sammenlignet med mennesker (14).
Sidenhen er der kommet flere undersøgelser af canagliflozin til heste, både som case reports, men også i et kontrolleret studie. I denne undersøgelse blev 16 heste med ID enten behandlet med canagliflozin i en dosis på 0,6 mg/kg én gang dagligt eller placebo. Heste, som fik medicin, havde et >66 % lavere insulinrespons på en oral glukosetest sammenlignet med dem, der fik placebo (15). Sænkningen af insulin var ikke kun en konsekvens af lavere blodsukker, men også en direkte reduktion af insulinproduktion i pancreas.
Ertugliflozin (handelsnavn Steglatro) er det produkt, der er blevet brugt mest i store dele af verden de sidste tre år med god effekt. Den første undersøgelse fulgte 51 heste med ID og laminitis i op til 34 uger. Disse heste havde været forsøgt behandlet med ændret management i minimum seks uger uden effekt. De blev derefter sat i behandling med ertugliflozin i en dosis på 0,05 mg/kg én gang dagligt. Hos disse heste blev den gennemsnitlige postprandiale insulinproduktion sænket fra >300 mU/L til 43 mU/L i løbet af 30 dages behandling. Alle hestene tålte behandlingen godt, de kliniske tegn på laminitis aftog, og hestene kunne trappes ud af smertestillende medicin uden forværring af smerter i løbet af 1-3 uger. Ingen heste udviklede tilbagefald af laminitis i løbet af den periode, undersøgelsen varede (16). 48 ud af 51 heste tabte sig på den samme fodring som tidligere, og det gennemsnitlige vægttab var 6 %.
En interessant undersøgelse vedrørende brug af SGLT2i blev publiceret i 2024 (17). Her blev der foretaget en spørgeskemaundersøgelse blandt ejere af 342 heste, som var blevet sat i behandling med SGLT2i. Den primære årsag til opstart med behandling var diagnosticeret ID (84,1 %) og aktiv laminitis (58,7 %). 85,3 % af ejerne observerede en væsentligt forbedret livskvalitet hos hestene efter opstart med SGLT2i. Blandt ejere, som havde indstillet sig på aflivning af deres heste på grund af kronisk forfangenhed (77 i alt), observerede 80,5 %, at hestens smerter var væk efter 30 dages behandling af SGLT2i, og 94,8 % mente, at hestenes livskvalitet var markant forbedret. Så konklusionen på denne undersøgelse var, at ejertilfredshed ved brug af SGLT2i var stor, og hestenes livskvalitet blev forbedret.
Bivirkninger ved brug af SGLT2i
SGLT2i-produkter har været brugt i en årrække humant, og her er de vigtigste bivirkninger urinvejsinfektioner og genitale svampeinfektioner som følge af sukker i urinen, polyuri og dehydrering og deraf nedsat blodtryk samt meget sjældent ketoacidose på grund af øget lipolyse. Hos heste ser man et noget andet billede. Urinvejsinfektioner og genitale svampeinfektioner er ikke beskrevet hos heste. Til gengæld ses hypertriglyceridæmi hos næsten alle heste, der startes i behandling med SGLT2i (12, 15, 16). Dette ser ud til at være mildt i de fleste tilfælde uden kliniske symptomer, og hos de fleste heste aftager dette, når hesten har været i behandling et stykke tid. Der er beskrevet et enkelt tilfælde i litteraturen (18), hvor en hest med meget høje triglyceridværdier (12,8 mmol/L) udviklede kliniske symptomer i form af nedsat foderindtag og koliksymptomer. Denne hest var blevet fodret med stråfoder af dårlig kvalitet for at fremme vægttab og blev sat i behandling med pergolid i fuld dosis uden forudgående ACTH-prøve. Dette resulterede i yderligere nedsat foderindtag, og herefter udviklede hesten koliksymptomer.
Forklaringen her har helt sikkert været det nedsatte foderindtag, samtidig med at hesten blev behandlet med SGLT2i. I dette tilfælde blev behandlingen midlertidig stoppet, hesten blev stabiliseret og fik tilført energi. Dosis af pergolid blev reduceret, og hesten fik det bedre. Efterfølgende blev den sat i behandling med SGLT2i Invokana igen – denne gang i reduceret dosis på grund af tilbagefald af laminitis, og denne gang gav det ikke problemer.
Denne observation understreger, at brugen af SGLT2i skal foretages på baggrund af klinisk vurdering af hver enkelt hest. Det er fortsat usikkert, hvilken klinisk betydning høje triglyceridværdier har på heste – både på den korte og den lange bane. Dog ser det ud til, at heste virker stort set upåvirkede, selvom triglycerider er markant forhøjede. Hvis hesten udvikler anden sygdom eller af anden grund ikke kan eller må spise, bør dosis justeres eller behandlingen seponeres, indtil energiindtag er normaliseret igen.
Vægttab er set hos mange af de heste, der behandles med SGLT2i. Det gennemsnitlige vægttab i de forskellige undersøgelser har ligget mellem 6 og 10 % (14, 15, 17). Vores observationer i praksis viser det samme. I mange tilfælde er vægttab en ønsket bivirkning, da mange heste med EMS er overvægtige, og kontrolleret fodring er ikke altid tilstrækkelig effektiv til at bevirke et nødvendigt vægttab.
I andre tilfælde kan vægttabet være et problem. En del heste med EMS og ID er slanke, og her kan et yderligere vægttab give problemer i form af manglende energi, tab af muskelmasse og nedsat livskvalitet. I disse tilfælde er det vigtigt at reducere dosis af SGLT2i til den lavest mulige for fortsat at kontrollere insulinniveau samt sætte ind med en passende fodring. Hesten skal tilføres kalorier, som ikke påvirker insulinproduktionen. Her skal fokus primært være på fordøjelige fibre med højt energiindhold og eventuelt ekstra tilskud af olie/fedt i passende mængder.
Polyuri og polydipsi er observeret hos 10-20 % af heste, som sættes i behandling med SGLT2i (17), men dette er næsten altid forbigående og ses i forbindelse med opstart af behandlingen. Endelig skal man være opmærksom på, at langtidseffekten ved brug af SGLT2i ikke kendes endnu, da præparaterne kun har været brugt de sidste tre år i almindelig praksis.
Erfaringer fra Hestedoktoren
Fra foråret 2022 begyndte vi hos Hestedoktoren at behandle de første heste med SGLT2i. De første cases blev sat i behandling med Steglatro, og da det kort tid efter blev taget af markedet, brugte vi Invokana. Resultaterne var mere end tilfredsstillende. Heste, som havde haft dårlig respons på smertestillende og boksro efter forfangenhed, blev meget hurtigt klinisk bedre og kunne trappe ud af smertestillende kort tid efter opstart med SGLT2i. Flere og flere af vores forfangne heste blev behandlet på denne måde, og gradvist begyndte vi også at sætte heste i behandling med denne medicin, hvis de blev testet positive for ID, selvom de ikke var forfangne. Dette var især tilfældet for heste, der havde brug for en ledbehandling med steroider, da dette er en kendt risikofaktor for udvikling af hyperinsulinæmi og laminitis (19, 20).
På baggrund af den tidligere undersøgelse af forfangenhed hos danske heste (5) begyndte vi at indsamle data om de heste, der blev igangsat med SGLT2i. Vi ønskede at registrere effekt, overlevelse og præstationsevne, som så kunne sammenlignes med de tidligere resultater. 64 heste er blevet fulgt i minimum 12 måneder, hvilket har givet os et solidt grundlag til at vurdere effekten. Væsentlig flere er blevet sat i behandling, men har af forskellige årsager ikke kunnet indgå i undersøgelsen, enten på grund af manglende kontakt efterfølgende, eller fordi de endnu ikke har været i behandling i minimum 12 måneder.
Den mest markante forskel er reduceret dødelighed. I den første undersøgelse blev 33 % af hestene aflivet inden for 12 måneder, efter at de fik stillet diagnosen laminitis. Blandt de 64 heste, som indgik i den nye undersøgelse, var der kun tre heste, som blev aflivet som følge af forfangenhed, hvoraf to heste i første omgang blev bedre men efterfølgende fik et alvorligt tilbagefald, og én hest udviste ingen positiv respons på behandlingen. Tre heste blev aflivet af andre årsager. Dette giver en dødelighed på knap 5 %, hvilket er en markant reduktion i forhold til den tidligere undersøgelse.
En anden interessant observation er hestenes muligheder for at komme tilbage til normalt arbejde. I den første undersøgelse var kun 44 % af hestene tilbage til normalt arbejde indenfor et år modsat 61 % af hestene med den nye behandling. Endnu mere opsigtsvækkende var, at 34 % af ejerne oplevede, at hestens præstationsevne var bedre, end før de kom i behandling med SGLT2i. Dette forklares nok bedst med, at mange heste lider af subklinisk laminitis, uden at ejer er opmærksom på dette.
Det gennemsnitlige vægttab hos de heste, der blev sat i behandling, var 9 %, hvoraf nogle heste havde problemer med for stort vægttab. Tre heste udviste polyuri ved opstart med Invokana. To heste udviste alvorlige hudreaktioner efter opstart, hvorefter behandlingen stoppede. Det er dog ikke bevist, at disse hudproblemer skyldtes canagliflozin.
Monitorering af behandling med SGLT2i
Efterhånden har vi udviklet en rutine, hvor heste med akut laminitis eller diagnosticeret ID startes op med canaglifozin i en dosering på 0,6 mg/kg én gang dgl. Når hesten har været i behandling i 4-6 uger tages en kontrolblodprøve (hverdagsinsulin eller OST), hvor niveau af triglycerider også måles. Hvis hesten har fået det klinisk bedre, og/eller insulinniveauet er faldet, nedjusteres dosis af canagliflozin til 0,3-0,4 mg/kg én gang dgl. De fleste heste har et forhøjet niveau af triglycerider (op til 3 mmol/L), men så længe dette ikke er voldsomt højt (>4 mmol/L), og hesten alment er tilpas, følger vi den normale nedtrapning baseret på kliniske symptomer, vægt og management.
Varighed af behandling med SGLT2i
Hvis årsagen til ID kan identificeres, og management ændres, behøver behandlingen kun være kortvarig, og hesten kan trappe ud, når symptomerne på forfangenhed er væk, og insulinniveau er normalt ved en kontrolprøve. Men dette scenarie er desværre sjældent. Ofte er det svært helt at fjerne den udløsende årsag til ID. Græsspirer under hegnet eller på jordfolden, eller grovfoder med lidt for højt sukkerindhold kan hos mange heste være nok til at fastholde en ID. Derfor kan det være nødvendigt med en behandlingsstrategi, hvor hesten får medicin i belastende perioder. Kontrolprøver med måling af hverdagsinsulin er derfor vores vigtigste værktøj i monitorering af hestens risiko på et givent tidspunkt, og afspejler om management skal eller kan ændres, og om hesten har brug for medicin i en periode.
Afslutningsvis er det vigtigt at understrege, at vi endnu ikke kender til alle konsekvenser og eventuelle følgevirkninger ved langtidsbrug af SGLT2i. Men vi må konkludere, at denne behandling har forbedret livskvaliteten for heste med ID og vores behandlingsresultater ved laminitis.
