I juni og juli måned 2020 var der sket en uventet udvikling af smittespredningen i Nordjylland med forekomst også hos mink. På et ministerielt pressemøde den 4. november 2020 meddelte den ansvarlige leder på Statens Seruminstitut (SSI), at analyser af neutralisationen for et COVID-19-virus-isolat fra danske mink betegnet cluster-5. Men ikke andre minkisolater, foretaget med blodprøver fra humane patienter, havde vist foruroligende resultater, som gjorde, at man måtte konkludere, at der var sandsynlighed for, at denne cluster-5-variant fra Nordjylland ville være mindre følsom for kommende vacciner. Cluster-5-varianten havde da helle ikke været påvist i over halvanden måned. Statsministeriet meldte derefter ud, at alle mink skulle aflives.
25. juni 2021 publicerede SSI analysedata, og 28. juni 2021 meddelte SSI, at man havde bekræftet de oprindelige analysedata: Cluster-5-varianten havde nedsat følsomhed for antistoffer, og effekten skyldtes de påviste ændringer i spike-proteinet. Diverse medier meddelte herefter offentligheden, at SSI havde haft ret i dets udmeldinger november 2020: Cluster-5-varianten ville have været mindre følsom over for vacciner!
Publikationen gav mulighed for at efterkontrollere datamaterialet og konklusionerne. I det følgende kommenteres kun to forhold, nemlig 1) det uafklarede problem vedrørende minkvirussets farlighed for mennesker, og (2) den valgte analysemetode til påvisning af den påståede reducerede følsomhed for antistoffer og dermed validiteten af udmeldte konklusioner.
1) Sygdomsfremkaldende effekt af minkvirus hos mennesker
Man refererer til udbredt spredning af minkvirus til mennesker, men ingen steder finder man data, som viser noget om den sygdomsfremkaldende effekt, specielt heller ikke en sammenligning med data for de humane virusstammer.
Det er slet ikke utænkeligt, at minkvirus ville give mindre alvorlig infektion hos mennesker end humane virusstammer, muligvis endda både ingen væsentlige symptomer og nedsat spredningstendens. Levende, svækkede virusstammer beregnet til vacciner blev for år tilbage fremstillet ved hjælp af mange passager af virus i celler fra en afvigende dyreart. Og SSI havde ovenikøbet vist, at minkvirus indledningsvis opformeredes markant dårligere i en primat-cellelinje end tre andre humane virusstammer.
Konklusion: SSI har ikke foretaget de relevante analyser til afklaring af, om minkvirus ville være sygdomsfremkaldende i samme grad som humane virusstammer.
2) Metode anvendt til neutralisationsmålinger og validiteten af udmeldte konklusioner
SSI anvendte en neutralisationstest med en reaktionstid på 1 time ved 37°C. Men antistoffer neutraliserer virus naturligt på tre forskellige måder, nemlig enten Reaktion 1 ved binding af særlige antistoffer til deres neutralisationsdeterminanter på virus (de betegnes neutraliserende antistoffer, og alle øvrige betegnes ikke-neutraliserende antistoffer). In vitro-reaktionsformelen er:
K betegner neutralisationshastigheden, Ab og Ag er antistof- og antigenkoncentrationer eller -titre, T er reaktionstiden, og faktoren q en særlige log-log antistof-antigen-interaktionsratio.
Reaktion 2 er ved simpel aggregation af viruspartikler grundet antistoffernes di- eller multivalens (denne reaktion er eksplosiv og kortvarig in vitro), eller Reaktion 3 ved en særlig aggregationsreaktion fremkaldt af en komplement-komponent i blod mv.
Nylige reviews over antigen-antistof-interaktioner og virus-antistof-neutralisation fra 2017 og 2022 kan ses via følgende links:
https://antigenantibodyinteractions.blogspot.com/ og https://virus-antibody-isbn-978-87-994685-7-7.blogspot.com/
Reaktion 1 og Reaktion 2, men ikke den sidste, er involveret i den neutralisationstest, som SSI brugte. Men det fremgår klart af publikationen, at man mente, at den neutralisation, som man målte, skyldtes alene den førstnævnte reaktion, hvor virus neutraliseres ved binding af neutraliserende antistoffer til neutralisationsdeterminanter på spike-proteinet. Denne reaktion er tidsafhængig og temmelig langsom, jævnfør formlen.
Den primære reaktion i SSI-testen er imidlertid den eksplosive aggregationsreaktion (Reaktion 2), og i denne er alle såkaldt ikke-neutraliserende antistoffer involveret i neutralisationen. Forholdet mellem koncentrationerne af såkaldte neutraliserende og ikke-neutraliserende antistoffer i blod er uafklaret for coronavirus, men for herpesvirus, et andet kappebærende virus, har vi vist, at såkaldt ikke-neutraliserende IgG-antistoffer udgør 85-90 % af samtlige IgG-antistoffer, så deres betydning i den neutralisationsreaktion (Reaktion 2), som skyldes simpel aggregation, vil være betragtelig. IgG-antistoffer er altdominerende i blod fra sen-rekonvalescenter.
Men SSI har også overset et andet vigtigt forhold. Man konkluderede vedrørende neutralisationsmålinger for rekonvalescentblodprøver fra patienter inficeret med humane virusstammer, at nogle af disse, neutraliserede cluster-5-virus dårligere. Men havde en sådan observation skullet tilskrives ændringer i spike-proteinet, og havde målingerne alene reflekteret bindingerne af neutraliserende antistoffer til determinanter på spike-proteinet, skulle en reduceret neutralisationseffekt indiskutabelt have kunnet påvises for alle de undersøgte prøver og ikke kun for et udpluk af disse.
Konklusion: Den af SSI anvendte neutralisationstest afspejlede ikke den neutralisation af virus, som skyldes binding af neutraliserende antistoffer direkte til neutralisationsdeterminanter på spike-proteinet, men primært neutralisation på grund af aggregation af virus-partikler. Og i denne neutralisationsreaktion deltager alle antistoffer rettet mod virusset, altså også mængden af såkaldt ikke-neutraliserende antistoffer.
Der foreligger derfor på ingen måde dokumentation for, at cluster-5-virus er mindre følsomt – eller mere resistent – over for COVID-19-antistoffer, og SSI har derfor selvsagt heller ikke dokumenteret en sammenhæng mellem forøget resistens og de fundne genetiske ændringer i spike-proteinet hos cluster-5-virus.
Afsluttende bemærkninger
I perioden efter november 2020 kom der flere ikke helt overensstemmende meddelelser fra SSI vedrørende minkvirus-sagen. I en meddelelse informerede man således om, at man havde undersøgt patientblodprøve-materialet igen og ikke fundet signifikante forskelle i neutralisationseffekt over for cluster-5-virus og andre humane virusstammer.
Relativ kort tid derefter offentliggjorde man dele af et manuskript, som ville blive publiceret i tidsskriftet Cell, hvor man igen viste resultater som oprindeligt opnået. Men materialet publiceredes ikke. I stedet publicerede man senere et noget afvigende materiale i et andet tidsskrift. Forinden havde dog andre offentliggjort, at spike-proteinet fra cluster-5-virus blev "potently neutralized" af messenger-RNA-vaccine-antistoffer (Pfizer, Moderna).
Hverken publikationen eller pressemeddelelsen udsendt umiddelbart derefter frikender SSI. Man ville kunne spørge, hvorfor SSI valgte at publicere et materiale, som man selv må have fundet af tvivlsom værdi, men svaret er nok simpelt. Baggrunden var ensidig rådgivning fra SSI, som savnede sagligt grundlag, men fik store konsekvenser. Og udgiften på 18-20 milliarder kr. vil kunne føles i alle danske husstande. Man merkt die Absicht und wird verstimmt.
