Tema: Zoonoser

Det globale vaccinekapløb mod pandemier

Vaccine Vacciner kan være et effektivt redskab til at forebygge zoonotiske sygdomme. En fordel er – i modsætning til brugen af antibiotika og antiparasitære lægemidler – at der ikke udvikles resistens. Som det er set med COVID-19, er der et akut behov for at udvikle en ny vaccine. Og det skal gå hurtigt. Dette tager dog tid, så et nyt virus kan sprede sig meget, inden vaccinen er klar. Hvad gør man i vaccinekapløbet i forhold til udvikling af nye metoder til vaccineudvikling?

140441727 L © 123RF
Feature

Verdensbefolkningen blev i 2019 af WHO anslået til at være 7,8 milliarder mennesker, hvoraf flere end halvdelen bor i tætbefolkede bymiljøer. Vores rejsevaner har ændret sig radikalt – antallet af mennesker, der rejser med fly, vokser hvert år og beløb sig til i alt 3,7 milliarder rejser, her før coronaepidemien brød ud.

Den høje befolkningstæthed såvel som den ekstreme stigning i kontakten mellem mennesker fra stort set alle områder af verden favoriserer stærkt global spredning af patogener. Denne pandemirisiko øges yderligere af klimaændringerne, der påvirker distributionen, overflod og udbredelse af patogenbærende vektorer, hvilket fremmer infektioner med en række sygdomme. Det er sygdomme spredt med mennesker, dyr eller via andre mellemværter. Forekomsten af pandemiske udbrud i de sidste årtier har tydeligt demonstreret virkeligheden af den globale pandemitrussel.

I dag er 75 procent af nye humane patogener zoonotiske i deres oprindelse – hvilket som bekendt vil sige, at de overføres fra andre hvirveldyr til mennesker. Størstedelen af zoonoser stammer fra vilde dyr. Zoonoser har ikke kun en indvirkning på sygdomsrate og mortalitet, men som vi så tydeligt ser det med coronaepidemien nu, har zoonoser også en betydelig indvirkning på både miljø og globale økonomier.

Kilder og forudsigelse

Internationalt kaldes nye smitsomme sygdomme for emerging infectious diseases (EID’er). EID’er kan enten være nye sygdomme eller »gamle« sygdomme, som igen dukker op i en befolkning og hurtigt vokser i prævalens eller geografisk spredning. Zoonoser tegner sig for næsten to tredjedele af EID’er.

For nye opståede sygdomme er det vigtigt at identificere kilden til udbruddet og de epidemiologiske faktorer, der tillader sygdommen at sprede sig. Men metoder til indsamling af disse data er stadig under udvikling. En stor videnskabelig udfordring inden for EID-forskning er udvikling af realistiske og omkostningseffektive måder til at forudsige, forebygge og reagere på udbrud. Udbredelsen af nye sygdomme er blevet beskrevet som »en bivirkning af civilisationens vækst«, og zoonoser er ingen undtagelse. Seneste hidtil usete antropogene ændringer i arealanvendelsen, herunder urbanisering, landbrugsomdannelse eller intensiv skovrydning og fragmentering af levesteder fører til bortfald af naturlige miljøer til fordel for menneskelig udvikling. Disse ændringer kan være med til at fremme interaktionen mellem mennesker og dyreliv og dermed være fremtrædende kilde til udvikling af zoonotiske sygdomme, fordi de fjerner eller reducerer naturlige levesteder og hjemområder af mange arter, der tvinger dem til at leve tættere på mennesker. Dette bliver et problem, hvis arten er vært for en potentiel zoonotisk sygdom. Patogenoverførsel har tendens til at stige som reaktion på menneskeskabte ændringer, men denne effekt er ikke universel. Samlet set må vi forvente en stigning i antallet af sygdomme i de kommende år.

EID’erne

HIV
Human immundefektvirus (HIV), der fører til erhvervet immundefektsyndrom (AIDS), repræsenterer en zoonose fra ikke-humane primater i det vest-centrale Afrika og har krævet mere end 35 millioner menneskeliv siden opdagelsen i 1983. På trods af udviklingen af en meget effektiv terapi, er de eksisterende lægemidler omkostningsintensive, og adgangen til behandling er fortsat problematisk i ressourcebegrænsede omgivelser, hvor størstedelen af infektioner forekommer. Udvikling af en vaccine mod HIV har vist sig at være ekstremt vanskelig, og identifikation af en egnet metode til generering af en sådan vaccine er fortsat fokus for intensiv forskning.

Influenza-A virus
Influenza A-vira forekommer i årlige sæsonudbrud. Influenza-A virus kan inficere en række forskellige arter. Denne egenskab giver en konstant risiko for, at en virus med helt nye immunogene egenskaber kan introduceres i den humane befolkning. Mens forekomsten af en fremtidig influenzapandemi er næsten sikker, er det umuligt at forudsige virussets egenskaber og sværhedsgraden af de symptomer, den vil fremkalde. Denne uforudsigelighed kan illustreres med »svineinfluenza« (H1N1), der førte til en fase 6-pandemialarm i 2009, men som forårsagede relativt milde symptomer og influenza A H1N1-pandemien i 1918 (»spansk influenza«), som resulterede i, at omkring 50 millioner mennesker døde. De i øjeblikket sæsonbestemte influenzavacciner er specifikke for en række forud definerede virusstammer, men anses ikke for at være i stand til at beskytte mod en fremtidig pandemi. Derfor er der fortsat behov for nye vaccineteknologier, der er i stand til at fremkalde bred beskyttelse mod influenza A-vira.

SARS
Alvorligt akut respiratorisk syndrom (SARS) opstod i Kina i 2002 og var forårsaget af et nyt coronavirus (CoV), der sandsynligvis stammer fra flagermus. SARS-CoV forårsagede et globalt udbrud med 8.000 inficerede patienter, hvilket førte til 774 dødsfald i 26 lande. Et bemærkelsesværdigt aspekt af SARS-epidemien var effekten af de foranstaltninger, der stoppede spredning af sygdommen. Efter dette blev den igangværende indsats for at udvikle en vaccine mod SARV-CoV afbrudt. I 2012 optrådte der et nyt coronavirus i Saudi-Arabien, der forårsagede respiratorisk syndrom i Mellemøsten (MERS). Ligesom SARS CoV opstod virusset i flagermus og spredte sig sandsynligvis til mennesker via inficerede kameler. 2021Ifølge WHO har der været 2.143 bekræftede tilfælde af MERS med 750 dødsfald i 27 lande siden 2012. En række forskningsaktiviteter er i øjeblikket i gang med at udvikle en vaccine mod MERS CoV. En vaccine er dog endnu ikke tilgængelig.

Ebolavirus
Ebolavirus tilhører familien Filoviridae (bestående af de to slægter Ebolavirus og Marburgvirus), der forårsager hæmoragisk feber med en høj dødelighed, og hvis naturlige reservoir menes at være hos flagermus. Siden de første dokumenterede udbrud af ebolavirus i 1976 er der med jævne mellemrum fremkommet ebolavirusudbrud, der for det meste forekommer i de centralafrikanske lande. Dengang forsøgte man at udvikle en vaccine, men projektet forblev på forsknings- og tidlige udviklingsstadier. Men da Ebola-virus dukkede op i Vestafrika i slutningen af 2013, ramte den en region, der var hårdt ramt af fattigdom og væbnede konflikter, hvor mange faktorer, blandt dem et dysfunktionelt sundhedssystem, bidrog til manglende evne til at kontrollere virussen. Ebolakrisen 2013–2016 repræsenterede den første epidemi forårsaget af et ebolavirus med 28.616 tilfælde og 11.310 rapporterede dødsfald. Flere vaccinekandidater er testet i kliniske forsøg, hvoraf den mest avancerede (rVSV-ZEBOV) havde effekt i et klinisk forsøg med ringvaccination.

Dengue, Chikungunya og Zika-virus
De vektorbårne sygdomme Dengue, Chikungunya og Zika overføres af arter af Aedes-myg og fremkalder symptomer med feber og svære ledsmerter. På nuværende tidspunkt bor mere end halvdelen af verdens befolkning i områder, hvor disse myggearter er til stede. Infektionsgraden for alle disse vira er steget dramatisk i de sidste årtier. Ifølge WHO er antallet af denguefeber tredoblet i de sidste 50 år. Zika-virus blev først identificeret i ikke-humane primater i Uganda i 1947 og har siden forårsaget flere udbrud i forskellige områder med rapporterede milde symptomer. Siden 2014 har udbrud i Asien og Amerika imidlertid været forbundet med svære kliniske manifestationer, herunder Guillain-Barré-syndrom hos voksne og medfødte abnormiteter hos børn, herunder mikrocefali, efter infektion under graviditet. En mulig forklaring på fremkomsten af disse forværrede symptomer kunne være mutationer i virussen. Forekomsten af omkring en million laboratoriebekræftede tilfælde af Zika i Sydamerika med over 4.000 tilfælde af mikrocefali førte til erklæringen om en Public Health Emergency of International Concern (PHEIC) i februar 2016.

Zika-krisen har foranlediget udvikling af vacciner mod Zika-virus, hvoraf syv er i kliniske forsøg. Ligeledes er flere kliniske forsøg i øjeblikket i gang med at teste forskellige teknologier for en vaccine mod Chikungunya eller Dengue. Med undtagelse af en vaccine mod Dengue (Dengvaxia® udviklet af Sanofi Pasteur) er der imidlertid ikke licens til nogen anden vaccine til disse sygdomme. Det bemærkes, at Dengvaxia® for nylig har været forbundet med øget risiko for mere alvorlig sygdom hos personer, der aldrig havde været udsat for virussen. I april 2018 anbefalede WHO en screeningsstrategi før vaccination, hvor Dengvaxia® kun anvendes til dengue-seropositive individer.

Multiresistente bakterier
Ud over pandemitrusler vokser listen over multiresistente bakterier stadig. For eksempel er methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) eller tuberkulose (MDR-TB) ved at blive alvorlig trusler mod den globale folkesundhed. Ifølge WHO blev der registreret 490.000 nye tilfælde af MDR-TB i 2016, hvoraf kun 54 % kunne behandles med succes. Igen kan løsningen på denne voksende trussel være udviklingen af effektive vacciner til at forhindre, at lægemiddelresistente bakterier spredes yderligere.

WHO og vaccineudvikling

Med disse eksempler i tankerne er der god grund til at have overordentlig stor fokus på udvikling af nye vacciner baseret på eksisterende og nye vaccinetyper. Den igangværende COVID-epidemi har i høj grad givet et fornyet fokus på nødvendigheden af at udvikle nye vacciner. Derfor er der i øjeblikket flere end 50 kandidater til COVID-19-vacciner i forsøg.

WHO samarbejder med forskere, erhvervslivet og globale sundhedsorganisationer gennem programmet »ACT Accelerator« for at fremskynde pandemisvaret. Når der findes en sikker og effektiv vaccine, vil COVAX (ledet af WHO, GAVI og CEPI) lette adgangen og distribution af disse vacciner til alle lande. De mest udsatte mennesker prioriteres.

Nye vaccineteknologier med potentiale

Her er tre vaccineteknologier, der lige nu har potentiale:

  1. RNA-vacciner er på nuværende tidspunkt foran, og det er den amerikansk virksomhed, Moderna, der har førertrøjen på i vaccinekapløbet. RNA er en genetisk kode, som er afgørende for, at en celle kan udtrykke proteiner - de molekylære byggesten i alle levende organismer.

    Moderna-forskernes metode går ud på at få kroppens egne celler til at udtrykke spikeproteiner magen til dem, der sidder på viruspartiklens overflade, ved at indsprøjte syntetiske RNA-strenge identiske med coronavirussens.

  2. I Danmark arbejder et hold forskere fra Statens Serum Institut (SSI) på at fremstille en DNA-vaccine mod coronavirus. Princippet er simpelt: I laboratoriet sætter forskerne en DNA-kopi af nogle af virussens gener, fx dem, der udtrykker spikeproteinet, ind i humane celler. Når de genmanipulerede celler sprøjtes ind i blodet, håber forskerne, at de udtrykker spikeproteinet, så immunforsvaret begynder at danne antistoffer mod det.

  3. Syntetiske viruspartikler er det helt nye. En tredje af de vaccine-teknologier, der er med i COVID-19-kapløbet, kan bruges til at fremstille en kunstig viruspartikel, som forskere kan klone med coronavirussens spikeprotein – altså det protein, virussen bruger til at trænge ind i kroppens celler. Til forskel fra rigtige viruspartikler har en kunstig partikel ingen DNA i cellen. Derfor kan den ikke reproducere sig og gøre skade i kroppen.

Fremtiden

Pandemier som HIV, Ebola, Zika og nu COVID-19 har øget bevidstheden om de globale trusler mod menneskets sundhed og vil være drivkraften til at forberede sig mod fremtidige pandemier ved at fremme udviklingen af vaccineplatforme, der kan håndtere udfordringerne ved pandemier. Nye platforme, såsom virale vektor- og nukleinsyrebaserede vacciner, opfylder forudsætningerne for at levere løsninger til nogle af disse udfordringer ved at repræsentere nogle meget alsidige teknologier, der muliggør hurtig vaccineproduktion.

Hver vaccineteknologi har sine egne fordele og ulemper relateret til dens evne til at inducere visse immunresponser, produktionskapacitet og sikkerhed til human brug. Men vi ved allerede nu, at ikke alle vacciner, der i øjeblikket udvikles for at forhindre COVID-19, vil få succes. Sikkerhedsproblemer eller manglende beskyttelse vil standse en del af disse vacciner. I sidste ende er det sandsynligt, at vi har brug for et repertoire af COVID-19-vacciner for at tilbyde en bred beskyttelse. Forskellige vaccineformuleringer vil sikre, at vaccination er sikker og effektiv for alle, inklusive spædbørn, ældre og mennesker med et svækket immunforsvar