Mastcelletumorer udgøres af maligne mastceller. Tumorerne opstår oftest kutant eller subkutant, men kan også opstå i mucosa, muskelvæv eller organer. Mastcelletumorer spreder sig via det lymfatiske system til lymfeknuder og lymfoide organer. Derfor anbefales det, at man som minimum altid evaluerer
den regionale lymfeknude i forbindelse med patientudredning [1]. Spredning
til pulmonalt væv, som ellers er almindeligt for de fleste cancersygdomme, ses
i udgangspunktet ikke hos mastcelletumorer.
Mastcelletumorer er den mest almindelige tumor i huden hos hunde, og er derfor en cancertype som dyrlæger i familiedyrspraksis møder jævnligt. Omkring 20 % af alle hudtumorer hos hunde er mastcelletumorer [2]. Langt de fleste mastcelletumorer kan kureres ved korrekt planlagte kirurgiske indgreb.
Nogle mastcelletumorer har dog en aggressiv biologisk opførsel, som betyder,
at radikal kirurgi og eventuel avanceret multimodal behandling er nødvendig for at forbedre patientens overlevelsesmuligheder. Denne artikel giver et kort overblik over de kendte prognostiske faktorer, som kan bruges til at genkende mastcelletumorer med høj risiko for et aggressivt forløb.
Histologisk grad
Den histopatologiske grad er på nuværende tidspunkt den mest prædiktive variabel til at forudsige mastcelletumorers biologiske opførsel og baseres på vurdering af hele eller dele af tumorvævet.
Der findes to gradingsystemer, der ofte bruges simultant, eftersom kombinationen af de to systemer er informativ for prognose og overlevelse [3, 4]. De to gradingsystemer benævnes henholdsvis »Patnaik« og »Kiupel« baseret på de patologer, som var drivende i udvikling og validering af systemerne [5, 6].
Patnaik-systemet baseres på tre grader, hvor »grad 1« er de mindst aggressive tumorer, og »grad 3« er de mest aggressive tumorer, mens »grad 2« er en gråzone [5].
En begrænsning ved Patnaik-systemet er, at op mod 75 procent af kutane mastcelletumorer klassificeres som grad 2 [3]. Da grad 2 er en gråzone, bliver det ofte svært at prædiktere, om tumoren vil opføre sig aggressivt eller ej. Kiupel-systemet baseres på 2 grader, hvoraf »højgradig« er tumorer med en forventet aggressiv biologisk opførsel, mens de »lavgradige « tumorer ikke forventes at være aggressive [6]. Bruger man de to systemer i kombination, kan man opdele graderne yderligere (Figur 1) [4]. Dette kan hjælpe med at afgøre, hvilke Patnaik grad 2-tumorer, som kan opføre sig aggressivt.
Gradingsystemerne er kun udviklet til brug for kutane mastcelletumorer, og derfor er de ikke direkte prædiktive for tumorer, som sidder subkutant eller i mukosa. Det er dog blevet foreslået, at Kiupel-systemet også kan bruges til subkutane og mukosale tumorer. Dette skyldes, at de kriterier, som karakteriserer en højgradig kutan tumor i Kiupel-systemet, formodes at være prædiktive for biologisk opførsel uanset lokalisation [1].
Mitotisk count
Aggressive tumorer er ofte karakteriseret ved at have en stor andel hurtigt delende celler. Derfor bliver mitotisk antal (mitotic count, MC) ofte brugt i forbindelse med grading af tumorer, hvilket også er tilfældet for mastcelletumorer. Mitotic count rapporteres som antallet af celler, der undergår mitose i et standardiseret areal, hvilket oftest er 10 high power fields (HPF) svarende til et areal på 2,37mm2 [4].
MC har vist sig at være prædiktivt for mastcelletumorers biologiske opførsel og kan således bruges til at forudsige risiko for metastaser, recidiv og overlevelse
[7, 8]. MC giver generelt prognostisk information i tillæg til den histologiske grad, og derfor er det vigtigt, at MC bemærkes ved gennemlæsning af histopatologirapporten.
Dette er især fordelagtigt for de tumorer, som ikke sidder kutant, og dermed ikke passer ind i gradingsystemet. Eksempelvis kan MC bruges til at forudsige, hvilke subkutane mastcelletumorer, der må forventes at være aggressive. Hunde med subkutane tumorer med et MC ≤ 4/10 HPF har en medianoverlevelse på mere end 2.000 dage, mens medianoverlevelsen for hunde med tumorer med MI >4/10HPF er beskrevet som kun 186 dage [9].
MC kan ligeledes være prognostisk for mastcelletumorer i mukosa og kutis, hvor et mitotisk count på >5 er associeret med en øget risiko for spredning og kort overlevelse [7, 10]. I et studie med kutane mastcelletumorer blev MC på 2 associeret med en større risiko for mortalitet relateret til sygdommen [8].
Alt i alt er MC en vigtig parameter til at gøre klinikeren opmærksom på en patient, som muligvis kan have mere aggressiv sygdom, og som kan have gavn af en grundigere spredningsundersøgelse og eventuel adjunktiv behandling.
Specialfarvninger for celledelingsaktivitet
Der findes immuno- og histokemiske specilfarvninger, som histopatologerne kan bruge til at karakterisere mastcelletumorer yderligere. Ki-67 og AgNOR er eksempler på disse. Mens MC kun giver information om antallet af celler i mitosefase, kan Ki-67 og AgNOR bruges til at identificere aktivt delende celler i andre faser af celledelingen [11]. De kan derfor potentielt give et mere præcist billede af celledelingsfrekvensen og raten end MC. Der er begrænset evidens for, at disse specialfarvninger giver en stor prognostisk fordel sammenlignet med at anvende MC alene. En standard histopatologirapport fra en mastcelletumor bør altid angive MC, mens Ki-67 og AgNOR kræver, at man bestiller en specialfarvning, hvilket er associeret med en yderligere udgift for ejeren.
Der findes eksempler på, at man kan bruge Ki-67 og AgNOR til at forudse, at en mastcelletumor ikke vil opføre sig aggressivt [8]. Eksempelvis er det foreslået, at Patnaik grad 2 mastcelletumorer fjernet med urene marginer ikke behøver yderligere lokal behandling, såfremt den cellulære delingsaktivitet vurderes lav baseret på Ki-67 og AgNOR farvning [12].
Figur 1. Sammenligning af de to graddelingssystemer for mastcelletumorer hos hunde. Grøn indikerer mindre aggressiv biologisk opførsel, mens rød indikerer mere aggressiv biologisk opførsel. Risiko for tumor associeret død, regional metastase, fjernmetastase samt median overlevelses tid (MST) er opsummeret baseret på tal fra Berlato et al. 2021[4].
Figur 2. Fordeling af mastcelletumorer fra et studie, hvor 386 tumorer blev graddelt efter både Patnaik og Kiupel. Kiupel graddeling kan identificere de Patnaik grad 2 tumorer, som har en mere aggressiv opførsel. Tal ekstraheret fra Stefanello et al. 2015 [3].
KIT-mutationsstatus og immunohistokemi
KIT er en overfladereceptor, som er vigtig for mastcellers aktivitet og proliferation. Genet, som koder for KIT-receptoren, er muteret i op mod 35 procent af mastcelletumorer [13]. Tumorer, som bærer en genetisk duplikation i exon 11 af KIT-genet, har vist sig at være mere aggressive [14].
Flere patologilaboratorier tilbyder, at man kan teste for specifikke genetiske forandringer i KIT-genet i mastcelletumorvæv. Det er dog ikke entydigt, at dette er en prognostisk faktor uafhængigt af gradingsystemet [13].
Hvis man overvejer at behandle sin patient med en tyrosinkinase-inhibitor, kan det være relevant at undersøge tumorens mutationsstatus. Behandling med tyrosinkinase-inhibitorerne toceranib (Palladia) og masitinib (Masivet) har vist sig at være mere effektiv hos patienter, som bærer KIT-mutationer i deres mastcelletumorer. Derfor kan man bruge mutationsstatus til at identificere patienter med større sandsynlighed for at få gavn af behandlingen [13]. Masivet er i øvrigt kun godkendt til KIT-muterede mastcelletumorer, mens Palladia er godkendt
uafhængigt af mutationsstatus.
Det er også muligt at farve mastceller immunohistokemisk med antistoffer mod KIT-proteinet. Alle mastceller bør udtrykke KIT-proteinet uafhængigt af mutationsstatus, men lokalisationen af proteinet i cellen er associeret med tumorens biologiske opførsel [1, 13]. Man har identificeret tre forskellige farvemønstre »1, 2 og 3«, hvor 2 og 3 er abnorme og associeret med mere aggressiv sygdom, mens farvemønster 1 er mastcellens normale mønster. Det er dog ikke tydeligt, hvor meget uafhængig prognostisk værdi disse specialfarvninger tilføjer i tillæg til grad og MC [13].
Indikation af biologisk opførsel uden en vævsprøve
Histologiske metoder er begrænsede af, at de er baseret på væv. Derfor kræver de, at man udtager en biopsi eller opererer patienten, før man ved, hvor aggressivt tumoren forventes at opføre sig. Der er dog flere anamnestiske, kliniske og cytologiske parametre, der kan bruges til at identificere patienter med potentielt aggressive tumorer og et behov for en grundigere spredningsundersøgelse og operationsplanlægning.
Anamnese og signalement
Patientens signalement og anamnese har en prædiktiv værdi i forhold til mastcelletumorens biologiske opførsel. Det er gentagne gange vist, at mastcelletumorer i brachycephale racer, så som boxer, fransk bulldog og mops, oftere er lavgradige og har en mindre aggressiv biologisk opførsel end mastcelletumorer i andre racer [2, 15]. Omvendt er mastcelletumorer hos shar pei oftere højgradige [2, 15]. Dette menes at være relateret til racens høje indhold af hyaluronsyre i huden, hvilket skyldes arvelige genetiske duplikationer i genet, der koder for hyaluronsyreproduktion [16]. Hundens alder ved præsentation kan ligeledes have en prognostisk værdi, eftersom højgradige tumorer er mere hyppige i ældre hunde, mens unge hunde oftere har lavgradige tumorer [2]. Den anamnestiske beskrivelse af, hvor længe tumoren har været der, og hvor hurtigt den er vokset, kan også hjælpe med at forudsige biologisk opførsel. Tumorer, som har været der længe og er vokset langsomt, er oftere mindre aggressive end tumorer, som pludselig er opstået, og hvor ejer beskriver hurtig vækst [17].
Figur 3. Billedet viser en shar pei, som er sederet og ved at blive gjort klar til operation for sin axillære mastcelletumor. Pelsen er klippet i forbindelse med tidligere spredningsundersøgelse for at vurdere den axillære og præskapulære lymfeknude. Efterfølgende bekræftede histopatologien spredning til den axillære lymfeknude. (Foto Maja Louise Arendt).
Klinisk undersøgelse
Mastcelletumorens størrelse, udseende og lokalisation samt regionale eller systemiske sygdomstegn har vist sig at være associeret med tumorens biologiske opførsel. Kutane mastcelletumorer, som er større end 3 cm eller er ulcererede, har en signifikant øget risiko for at være metastaserede [18, 19].
Mastceller kan udskille cytokiner, histamin, heparin og andre typer af aktive stoffer, hvilket kan resultere i lokale og systemiske effekter. Lokalt ses hævelse, ulceration, rødme, og systemisk ses gastrointestinale bivirkninger i form af opkast, inappetens og ventrikelulceration eller i sjældne tilfælde anafylaksi. Man har påvist en højere risiko for metastaser og dermed en mere aggressiv biologisk opførsel hos hunde, som præsenterer med lokale eller systemiske kliniske tegn relateret til deres mastcelletumor [3, 18].
Specifikke anatomiske tumorlokalisationer er associeret med en højere risiko for metastatisk sygdom, højere tumorgrad og kortere overlevelse. Dette inkluderer digitale, orale, periorale, scrotale, perineale, vulvale og perianale mastcelletumorer [2, 3, 10]. Derudover er mastcelletumorer i mukosa associeret med en mere aggressiv biologisk opførsel end mastcelletumorer i kutis [10]. Omvendt er subkutane tumorer associeret med en bedre prognose og en lavere metastaserisiko end kutane tumorer [9, 20]. Det er dog ikke altid muligt at differentiere mellem en kutan og en subkutan mastcelletumor uden histologi [1].
Op mod 21 procent af hunde præsenterer med mere end én mastcelletumor [21]. Dette skyldes formentlig ikke kutan metastasering, men i stedet at den enkelte hund er prædisponeret for at udvikle mastcelletumorer. Det, at præsentere med flere mastcelletumorer samtidigt, er i udgangspunktet ikke negativt prognostisk. Det er den enkelte tumors grad, som er af primær betydning for prognosen [22, 23]. Derfor er multiple mastcelletumorer ikke nødvendigvis lig med mere aggressiv sygdom, forudsat at én eller flere af patientens tumorer ikke er højgradige.
Cytologiske faktorer
Finnålsaspirater og cytologi bruges oftest til at diagnosticere mastcelletumorer inden planlægning af spredningsundersøgelser og operation. Flere studier har undersøgt, om man kan bruge tumorens cytologiske udseende til at forudsige den histopatologiske grad. Disse studier har identificeret specifikke parametre, som kan indikere, at der er tale om en Kiupel højgradig mastcelletumor [24]. Højgradige tumorer er cytologisk karakteriseret ved ikke at være tydeligt granulerede og/eller at have minimum to af de følgende karakteristika: Mitotiske celler, binukleære eller multinukleære celler, mere end 50 procent anisokaryose eller nuklear pleomorfi. Disse karakteristika kan således bruges til at finde patienter, der kan have gavn af en mere grundig udredning, inden eventuel behandling vælges.
Sensitiviteten for at detektere en Kiupel højgradig tumor med cytologi er omkring 85-88 procent og specificiteten er cirka 94-97 procent [24, 25]. Eftersom lavgradige mastcelletumorer er hyppigere end højgradige i den generelle population, vil der især være en risiko for, at man fejlklassificerer en lavgradig tumor som værende højgradig, mens det modsatte er mere sjældent.
|
Prognostiske faktorer |
Ikke-biologisk aggressiv |
Biologisk aggressiv |
|
Race |
Brachycephale racer |
Shar pei |
|
Anatomisk lokation |
Trunkus |
Perineum, scrotum, præputium, perioral, mukosa |
|
Størrelse |
< 3 cm |
> 3 cm |
|
Udseende |
Ikke ulcereret |
Ulcereret |
|
Kliniske tegn |
Ingen kliniske tegn |
Kliniske tegn på sygdom |
|
Cytologi |
Tydelige granula |
Mitoser, multinukleære celler, nuklear pleomorfi, anisokaryose |
|
Mutationsstatus |
KIT-mutation exon 11 negativ |
KIT-mutation exon 11 positiv |
|
Mitotisk count |
Mitotisk count < 2/10HPF |
Mitotisk count > 2/10HPF |
|
Ki67 |
Lav |
Høj |
|
AgNOR |
Lav |
Høj |
|
KIT |
KIT-farvning mønster 1 |
KIT-farvemønster 2 og 3 |
|
Kiupel graddeling |
Lavgradig |
Højgradig |
|
Patnaik graddeling |
Grad 1 |
Grad 3 |
Tabel 1. Oversigt over nogle af de mest almindelige prognostiske faktorer for mastcelletumorer hos hunde.
Figur 4. Billede af en biologisk aggressiv mastcelletumor på en golden retriever. Der blev ved undersøgelse af hunden bekræftet metastaser til regionale lymfeknuder. (Foto Maja Louise Arendt).
Mastcelletumorer kan opføre sig atypisk
For forfatterne er tumorstørrelse, udseende, race, klinisketegn (lokale/systemiske), cytologisk billede, histopatologisk grad og MC af største betydning for at forudsige mastcelletumorens biologiske opførsel (Tabel 1). Der er stadig meget, vi ikke ved eller forstår i relation til mastcelletumorer og deres biologiske opførsel. Selv om vi har flere kliniske, anamnestiske, cytologiske og histologiske parametre, som vi kan bruge som redskab til at forudsige prognosen for den enkelte patient, er der alligevel et mindre antal mastcelletumorer, som overrasker ved ikke at følge de gængse forventninger. Eksempelvis har forfatterne set en bølge af aggressive mastcelletumorer hos franske bulldogs i de seneste år, hvilket strider imod vores forventning om, at mastcelletumorer hos denne race oftest er lavgradige. Ligeledes ser vi løbende patienter, som præsenterer med klinisk aggressiv mastcellesygdom på trods af, at den histopatologiske vurdering indikerer, at tumoren er lavgradig med et lavt MC. Dette tydeliggør, at vi, selv med ovenstående viden, af og til vil tage fejl, når vi forsøger at forudsige en mastcelletumors biologiske opførsel. For langt de fleste patienter vil en systematisk tilgang og brug af kliniske, anamnestiske og patologiske fund dog kunne identificere de tumorer, som har brug for avanceret udredning eller behandling.
