Neomycin er et aminoglykosid og blandt de få anbefalede førstevalgsantibiotika til behandling af fravænningsdiarré hos grise. I takt med restriktioner for flere andre antibiotika samt forbud mod brug af medicinsk zink er forbruget af neomycin til grise steget i de seneste år. Sideløbende er der set en stigning i neomycinresistens (neo-R), og seneste opgørelse fra Veterinært Laboratorium, Kjellerup, viste, at 55 % af kliniske, hæmolytiske E. coli isoleret fra grise i første halvår af 2023 var neomycinresistente (svineproduktion.dk).
Som del af et ph.d.-projekt finansieret af Fødevarestyrelsen har vi udført to studier om neo-R. I det første studie (Subramani et al., 2023a) undersøgte vi risikofaktorer for neo-R i en samling af 325 E. coli-isolater og fandt ved multivariat analyse, at forbrug af neomycin til fravænningsgrise i de seneste 3 måneder inden diagnostisk prøvetagning samt tilstedeværelse af F4 eller F18 fimbrier i E. coli var risikofaktorer for neo-R.
I det efterfølgende studie (Subramani et al., 2023b) var formålet at karakterisere den genetiske baggrund for neo-R i E. coli fra grise. I alt 128 kliniske neo-R E. coli fra perioden 2015-2020 blev analyseret. Studiet viste, at neomycin MIC-værdierne varierede ekstremt meget (64 til ≥ 4096 mg/L), og at neo-R i danske isolater altid er forårsaget af enten aph(3’)-la genet (93 %) eller aph(3’)-lb genet (7 %) (Figur 1).
Figur 1. Neomycin MIC-fordeling blandt 128 neo-R E. coli-isolater. Rød og blå farve indikerer tilstedeværelse af henholdsvis aph(3’)-la og aph(3’)-lb generne.
Generne findes på plasmider af forskellig type og størrelse, og plasmiderne findes i 29 forskellige E. coli-kloner, hvoraf sekvenstyperne 100 og 10 dominerer og udgør henholdsvis 38 % og 22 % af isolaterne. Plasmiderne med neo-R gener indeholder desuden mange andre resistensgener. Dette tyder på, at brug af andre antibiotika kan selektere for neo-R, ligesom brug af neomycin formentlig også kan selektere for anden resistens.
Plasmiderne indeholdt ikke virulensgener, og derfor kan vi ikke umiddelbart forklare, hvorfor der i det første studie var statistisk sammenhæng mellem neo-R og forekomst af F4/F18 fimbrier.
Sammenlagt viser det andet studie, at spredningen af neo-R i Danmark er en kompleks evolutionær proces, der ikke kun er drevet af få epidemiske kloner eller plasmider. Fremadrettet vil vi - som en del af den danske resistensovervågning i DK-VET - holde øje med, om dette billede fortsætter, eller om den tilsyneladende kontinuerlige spredning af neo-R gener medfører, at særligt konkurrencedygtige plasmider eller E. coli-kloner kommer til at dominere med risiko for yderligere eskalering af dette kliniske problem i svinepraksis.
Det skal til sidst bemærkes, at neomycin er et stof, som kan opnå høje koncentrationer i tarmen på grund af meget lav biotilgængelighed. Derfor er det ikke utænkeligt, at neomycinresistente E. coli i visse tilfælde (fx isolaterne med lave MIC-værdier i Figur 1) kan bekæmpes med neomycinbehandling med deraf følgende klinisk effekt. Set i lyset af de stærkt begrænsede behandlingsmuligheder for fravænningsdiarre er der derfor et presserende behov for kliniske og farmakokinetiske studier for at afklare denne mulighed og samtidig få udviklet validerede kliniske grænseværdier til brug ved resistenstest.
Peter Damborg og Luca Guardabassi, Institut for Veterinær- og Husdyrvidenskab, Københavns Universitet.
