Allerede da Hanne Gredal var studerende på Frederiksberg Campus, blev hendes interesse for neurologi vakt. Efter få års ansættelse i almen praksis vendte hun derfor også tilbage til Universitetshospitalet for Familiedyr, KU SUND. Her har hun været ansat som ph.d.-studerende og senere postdoc, hvor hendes forskning primært har omhandlet stroke/apopleksi hos hunde.
Andelen af hunde med stroke er dog forholdsvis lille, og Hanne Gredals forskning breder sig derfor også ud over flere andre områder, blandt andet inflammatoriske CNS-sygdomme hos hund, epilepsi og vestibulære tilstande.
I vores samtale nævner Hanne Gredal også, at hun til stadighed finder stor glæde ved det kliniske arbejde. Her fremhæver hun sit team på Neuroklinikken: Professor Mette Berendt, seniordyrlæge Michelle Lindeholm, ph.d.-studerende og seniordyrlæge Pernille Lindholm Heidemann, ph.d.- studerende i neurologi og onkologi Monica Nielsen og ikke mindst de to veterinærsygeplejersker Sabrina Holm og Anja Lybek. De to har stor erfaring i at håndtere såvel de ofte meget dårlige neurologiske patienter som deres tilsvarende meget bekymrede ejere. Derudover har de stort kendskab til de kliniske undersøgelser og prøveudtagningsrutiner og får arbejdet i neuroklinikken til at glide på bedste vis.
I øjeblikket er Hanne Gredals forskning især centreret omkring de inflammatoriske hjernesygdomme hos hunde. I Danmark er meningitis og meningoencephalitis hos hunde meget sjældent infektiøse. Her er langt overvejende tale om autoimmune sygdomme. De kliniske tegn kan variere en del, hvilket kan vanskeliggøre diagnostikken, forklarer Hanne Gredal.
Klinisk støder man på to overordnede sygdomskomplekser inden for de inflammatoriske hjernesygdomme hos hunde, steroid-responsiv meningo-arteritis (SRMA) og meningoencephalitis of unknown origin (MUO).
Sterorid-responsiv meningo-arteritis (SRMA)
SRMA, også kaldet aseptisk meningitis og nekrotiserende vasculitis, er karakteriseret ved inflammatoriske forandringer af leptomeninges og de relaterede arterier. Hanne Gredal forklarer, at SRMA primært rammer hunde i alderen 6 måneder til 2 år, men kan dog forekomme i alle aldre. Racer som fx Nova Scotia duck tolling-retriever, boxer, beagle og weimaraner er særligt disponerede. Hundene udvikler de kliniske tegn i løbet af 3-6 dage.
- De udviser typisk et systemisk inflammatorisk respons med påvirkning af almentilstand, nedstemthed og feber. De viser tegn på nakkestivhed med lav hovedholdning og en stiv, stikkende gang, og til tider skriger de af smerter. De er følsomme for berøring omkring hovedet og kraftigt lys og lyde. På den hæmatologiske undersøgelse vil man som hovedregel finde leukocytose, ligesom akutfaseproteinerne CRP og fibrinogen vil være forhøjede, siger Hanne Gredal og understreger samtidig, at fravær af disse fund på blod ikke udelukker diagnosen.
Den bedst mulige verifikation af diagnosen får man ved at udtage cerebrospinalvæske (CSF).
- Fund af et forhøjet celletal i cerebrospinalvæsken (pleocytose) underbygger diagnosen. Der ses typisk >50 leukocytter/µL hos patienter med SRMA, hvor det normale indhold af celler i CSF skal ligge <5 leukocytter/µL. De dominerende celler er oftest neutrofile granulocytter, men mononukleære celler ses også tit. Ligeledes findes et øget proteinindhold i cerebrospinalvæsken (>30 mg/dl ved atlantooccipitalt tap).
Det ligger Hanne Gredal meget på sinde at understrege vigtigheden af at verificere diagnosen ved udtagning af cerebrospinalvæske. SRMA behandles med steroider i høje doser i 6 måneder eller længere, og med de kraftige bivirkninger, som dette giver, finder hun det ikke rimeligt at iværksætte en sådan behandling, medmindre diagnosen er verificeret.
Man skal endvidere huske på, at behandling med steroider forud for udtagning af cerebrospinalvæske kan påvirke den diagnostiske værdi af prøven. Hanne Gredal anbefaler derfor, at man smertedækker sin patient med fx paracetamol og/eller metadon, eventuelt i kombination med et fentanylplaster, indtil en dyrlæge med disse kompetencer kan udtage cerebrospinalvæsken, samt få den analyseret straks herefter.
Hanne Gredal tilpasser behandlingen individuelt til hver enkelt patient, men hendes overordnede retningslinjer er opstart af prednisolon eller dexamethason IV, når patienten er indlagt, og hun foretrækker efterfølgende at fordele PO-behandlingen på 2 daglige doseringer for at mindske bivirkninger. Hendes skabelon for en vejledende behandlingsprotokol ses i tabel 1. Hanne Gredal gør opmærksom på nødvendigheden af altid at tilpasse behandlingen fra patient til patient i et forsøg på at opnå den optimale effekt med samtidig færrest mulige bivirkninger.
Efter behandling er påbegyndt, ses der ifølge Hanne Gredal som regel klinisk bedring allerede i løbet af det første døgn. Efter 3-4 dage er CRP også ved at normalisere sig igen. Hun benytter klinisk biokemi til at monitorere omfanget af bivirkningerne, ikke mindst leverbelastningen.
- Prognosen for SRMA er som regel god, og patienten bliver helt rask, men i nogle tilfælde ses recidiv. Det kan være i forbindelse med nedtrapningen, men oftere ses det 3-6 måneder efter ophørt behandling. Da her er tale om meget lange behandlingsforløb af, som oftest, meget unge dyr, er compliance yderst vigtig, understreger Hanne Gredal, der helt fra begyndelsen af behandlingsforløbet bruger meget tid på at informere ejerne om, hvad der er i vente, og hvorvidt deres hunds race er mere disponeret for recidiv.
Hun nedtrapper eksempelvis aldrig medicin på en fredag, og har jævnlig kontakt med ejerne på e-mail.
Hanne Gredal refererer til et tysk studie, hvor man har opgjort prævalensen af recidiv. I dette studie indgik 74 hunde, og 32 procent fik recidiv. Der sås ikke recidiv blandt hunde, som var over 4 år gamle. Der findes endnu ikke en lignende opgørelse i Danmark, eller for KU SUNDS patienter, men Hanne Gredals opfattelse er, at recidivprævalensen er noget lavere, antagelig på grund af en mere forsigtig tilgang til nedtrapningen.
Meningoencephalitis of unknown origin (MUO)
MUO omhandler flere forskellige non-infektiøse encephalittyper, blandt andet granulomatøs meningoencephalitis (GME) og nekrotiserende meningoencephalitis (NME).
MUO rammer typisk hunde, som vejer under 10 kg, og er imellem 2-4 år gamle, men både ældre og yngre hunde kan også rammes. Særligt udsatte er racerne mops, yorkshireterrier, malteser, bichon havanais, bichon frisé, coton de tulear, chihuahua, pomeranier, fransk bulldog og i nogen grad også terrier-racer generelt.
- Symptomerne hos hunde med MUO er akutte og aggressive, her afficerer inflammationen såvel neuroner som gliaceller, og sygdommen rammer ofte multifokalt i hjernen. Symptomerne, som kan variere meget, afspejler, hvilke dele af hjernen der er afficeret. Hundene er som oftest nedstemte, og symptomerne diffuse, hvilket kan omfatte pareser, cirklen, vestibulære symptomer og krampeanfald.
| Sygdom | Skabelon for behandling; individuel tilpasning er påkrævet | Kommentar |
| SRMA | Prednisolon: • 1,5 mg/kg BID i 2 dage, herefter • 1 mg/kg BID i 1-2 uger • 0.5-0.75 mg/kg BID i 2-4 uger • 0.5 mg/kg BID i 4 uger Dosis reduceres herefter gradvis over nogle måneder, indtil patienten er nede på 0.5 mg/kg hver anden dag. |
Behandlingen kan som regel seponeres efter 5-7 mdr., men afhænger af det enkelte forløb |
| MUO | Prednisolon: • 1.5-2 mg/kg BID i 2-3 uger • 1.0 mg/kg BID i 4-6 uger • 0.75 mg/kg BID i 3 uger • 0.5 mg/kg SID i 3 uger • 0.5 mg/kg hver anden dag med evt. mulighed for videre nedtrapning |
Hvis behandling med prednisolon viser sig at være utilstrækkelig, eller hunden har voldsomme bivirkninger, kan kombinationsbehandling med andre immunosuppressive farmaka være nødvendigt. Der kan fx benyttes ciclosporin, azathioprin eller leflunomid. |
MUO kan også afficere medulla spinalis (meningoencephalomyelitis) eller eventuelt præsenteres alene som en myelopati uden egentlig involvering af hjernen. Ganske få patienter med MUO har et systemisk inflammatorisk respons med feber, leukocytose og forhøjede akutfaseproteiner, forklarer Hanne Gredal og tilføjer, at foruden den kliniske neurologiske undersøgelse og blodprøver anbefales både MRI-scanning og CSF-analyse til disse patienter.
- Vær dog opmærksom på, at udtagning af CSF er kontraindiceret ved tegn på forhøjet intrakranialt tryk og eventuelle forandringer i relation til cerebellomedullær cisterne. MRI benyttes med henblik på at bekræfte eventuelle inflammatoriske forandringer i hjernen samt til at kortlægge deres udbredelse og naturligvis også til at udelukke andre progressive hjernelidelser, eksempelvis neoplasi. Diagnosen understøttes af en CSF-analyse, hvor der findes mild til moderat pleocytose, typisk domineret af mononuclære celler, men nogle MUO-patienter har et normalt antal celler i deres cerebrospinalvæske, og diagnosen må da baseres alene på MRI-forandringer samt det kliniske billede i kombination med hundens signalement.
Behandlingen af MUO er ligesom behandlingen af SRMA immunosuppressiv terapi. Hanne Gredal tilpasser også her sin behandling individuelt. Hendes vejledende behandlingsprotokol ses i tabel 1.
- Immunosuppressionen kan have infektioner som bivirkning, og der ses blandt andet pneumoni og abscesser. Vævstab i CNS som følge af MUO kan give kroniske neurologiske skader, men mange hunde lærer at kompensere for disse og lever et godt liv, hvis blot man får dem på den anden side af den akutte sygdomsperiode, fortæller Hanne Gredal.
Især i de første 3 måneder er risikoen for død som følge af komplikationer relateret til MUO høj.
MUO har en markant dårligere prognose end SRMA, og her er tale om en helt anden sygdom end SRMA, understreger Hanne Gredal. Hun refererer til et britisk studie, hvor 39 hunde indgik, og hvor den gennemsnitlige overlevelsestid var 26 dage.
- I løbet af de første 2 måneder blev 50 procent af hundene aflivet, enten på grund af selve sygdommen eller på grund af bivirkninger ved behandlingen. Studiet konkluderer, at hvis hunde overlever de første 3 måneder, er prognosen god.
Som for SRMA findes der endnu ikke et dansk studie af MUO, men Hanne Gredal er i øjeblikket vejleder på et speciale, som indsamler data på alle hunde med MUO i løbet af de sidste 5 år på henholdsvis Universitetshospitalet KU SUND og Frederikstad Dyrehospital i Norge. Allerede nu er det hendes indtryk, at den skandinaviske overlevelse er højere end den, der er angivet i det britiske studie.
Der ses sjældent recidiv hos MUO-patienter, formodentlig fordi de ofte ikke kan trappes helt ud af behandlingen, forklarer Hanne Gredal.
Hvad er årsagen til SRMA og MUO?
Der er fremsat forskellige teorier om, hvad der trigger de autoimmune processer, som giver anledning til henholdsvis SRMA og MUO. Eksempelvis er infektion eller vaccination forud for SRMA foreslået som en mulig trigger, men en sikker sammenhæng er ikke påvist, uddyber Hanne Gredal. Humant ved man, at cancer er en trigger for visse undertyper af autoimmun encephalitis, men denne sammenhæng er ikke undersøgt hos hunde. Hos mops findes en gentest, som kan afgøre, om en hund er disponeret for MUO, men da mops netop er en af de kendte risikoracer, finder Hanne Gredal værdien af denne test begrænset.
Ph.d.-studerende Pernille Lindholm Heidemann, som Hanne Gredal er vejleder for i samarbejde med en human neurolog fra Odense Universitetshospital, arbejder med at kortlægge neuron-relaterede autoantistoffer i cerebrospinalvæske og serum hos hunde med MUO.
- En sådan kortlægning ville kunne bruges til tidlig diagnostik af MUO. Ligeledes formodes det at være første skridt på vejen til en mere målrettet behandling, hvis det bliver muligt at differentiere de forskellige typer af MUO. På humansiden håber man, at resultater fra hunde kan overføres til mennesker, hvor endnu meget er uklart med hensyn til de involverede antistoffer. Indtil videre foreligger små pilotstudier, hvor man hos hunde har fundet nogle af de humant kendte autoantistoffer, hvilket tegner lovende for et sammenlignende studie, men der er endnu lang vej, siger Hanne Gredal og tilføjer, at Pernille Lindholm Heidemann gerne vil rekruttere patienter til sit ph.d.-studie.
Hun kan kontaktes på pernille.heidemann@sund.ku.dk ved spørgsmål eller ønske om henvisning af patienter, hvor MUO mistænkes. Hanne Gredal ser det som en naturlig del af sit arbejde i neurologigruppen at sparre fagligt med kolleger om neurologiske patienter, og hun kan kontaktes på hbg@sund.ku.dk.
