Kontinuerlig veterinær klinisk forskning inden for forebyggelse, kontrol, diagnostik og behandling af sygdomme er vigtig, da det bidrager til større sygdomsforståelse og dermed sikrer bedre velfærd hos patienter1. Trods en stigende interesse for udførelse af veterinære kliniske studier af høj kvalitet, er antallet dog begrænset i forhold til humanmedicin2,3.
Opstart af prospektive kliniske studier er generelt ressource- og tidskrævende samt omkostningsfuldt4. Inden for humanmedicin viser undersøgelser, at de største udfordringer er mangel på tid, personale og erfaring, usikkerhed omkring påvirkning af læge-patientforhold samt udfordringer med rekruttering af kvalificerede patienter5,6,7. Her kan erfaringer fra tidligere studier, sparring med deltagende dyrlæger samt vejledning fra diverse myndigheder give inspiration til design af studieprotokol og -opstart.
Formålet med denne artikel er at give et indblik i de nødvendige forberedelser, før et veterinært klinisk studie kan igangsættes, hvilke udfordringer der kan opstå undervejs, og hvordan de kan imødekommes. Artiklen vil drage eksempler fra et netop igangsat veterinært praksisstudie, cystitis terapi-projekt, som omhandler optimering af antimikrobiel behandlingslængde hos hunde med sporadisk cystitis.
Veterinære studier af høj kvalitet
Et studie styrkes ved at være hypotesedrevet og have et specifikt mål. Dertil kræves et passende studiedesign for i sidste ende at sikre høj kvalitet og validitet af studiets resultater og konklusioner4,8. Afhængigt af ens mål og hypoteser bør der derfor gøres mange overvejelser i forhold til studiedesign (tabel 1). Kvaliteten, der kan opnås med de forskellige typer af studier, varerier også kraftigt (tabel 2). Stærkest er den evidens, der fremkommer gennem metaanalyser af resultater fra flere kliniske studier, da de begrænser eventuelle bias i de enkelte studier bedst muligt9. Derudover har især randomiserede kontrollerede studier (RCT) potentiale til at levere evidens af høj kvalitet10.
Et studie vurderede kvaliteten af veterinære kliniske studier publiceret i fem store veterinære tidsskrifter i 2004. Af 209 inkluderede studier blev 188 (90 %) vurderet til at være af lav kvalitet11. Et senere studie sammenlignede antal og kvalitet af RCT blandt humane og veterinære publikationer i 2013. De fandt 114 RCT blandt 990 kvalificerede veterinære studier, men alle blev dømt af tvivlsom kvalitet, da ingen af de 114 studier rapporterede tilstrækkeligt detaljeret omkring deres studiedesign3.
Foruden manglen på veterinære kliniske studier, bør kvaliteten og gennemsigtigheden derfor også højnes i forbindelse med publicering af resultaterne. Hertil findes adskillige humane og enkelte veterinære publiceringsvejledninger, fx Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT), der angiver en tjekliste med minimumskrav, der skal sikre forbedret kvalitet i rapportering af RCT10.
Finansiering og myndighedsgodkendelser
Eksperimentelle studier, såsom RCT, er betydeligt dyrere at finansiere end observationsstudier. Tildeling af fondsmidler til rene veterinære studier er dog typisk lavere sammenlignet med humanmedicin3, hvorfor dette også kan spille en rolle for, hvilke studier der ender med at blive gennemført veterinært. I Danmark findes der kun få fonde målrettet veterinære studier, og disse udbyder begrænsede legatstørrelser12. Derfor er det oftest nødvendigt at søge udenlandske puljer eller inkorporere rent veterinære studier som delprojekter i bredere ansøgninger med translationelt fokus.
Foruden finansiering skal der udarbejdes en ansøgning til Lægemiddelstyrelsen for alle lægemiddelstudier, der har til formål på systematisk vis at frembringe eller efterprøve viden vedrørende lægemidlers kliniske effekt, jævnfør lovbekendtgørelse nr. 1180 af 12/12/2005 om lægemidler, kapitel 11 §88 stk. 1.
Tabel 2. Evidensniveau, styrker og svagheder samt risiko for introduktion af bias for forskellige studiedesigns. Revideret og oversat efter Noordzij et al. 200922 tabel 1. Mht, med hensyn til; RCT, randomised controlled trial.
Dyrlæger med ansvar for den praktiske gennemførelse af studiet forpligter sig dermed også til at overholde Lægemiddelstyrelsens krav, og overtrædelse heraf kan medføre afslutning af hele studiet13. Tillige skal Dyreforsøgstilsynet ansøges om tilladelse, hvis studiet kræver indgreb på dyr, der må formodes at være forbundet med smerte, lidelse, angst eller varigt mén svarende til, eller stærkere end, hvad indførelse af en kanyle forvolder, jævnfør lovbekendtgørelse nr. 474 af 15/05/2014 om dyreforsøg, kapitel 1 §1, stk. 1 og 2.
Eksempel på opstart af et randomiseret klinisk studie i Danmark
Cystitis terapi-projektet er et eksempel på et igangværende 3-årigt klinisk prospektivt, randomiseret, non-inferiørt, enkelt-blindet multicenter studie. Projektet, hvis design er illustreret i figur 1, har til formål at teste, om amoxicillinbehandling af sporadisk cystitis hos hunde indtil én dag efter klinisk helbredelse (gruppe A) er klinisk non-inferiør til en standard syv-dagesbehandling (gruppe B). Foruden klinisk effekt sammenlignes mikrobiologisk effekt, behandlingsvarighed og recidivfrekvens i de to grupper.
Inden opstart i april 2018 blev Agria og Svenska Kennelklubben Forsknings Fond ansøgt om støtte. Størstedelen af de ansøgte midler samt et sponsorat af Flexicult®VET-plader fra SSI Diagnostica (Hillerød, Danmark) blev tildelt i januar 2019. Foråret 2019 blev derefter brugt til at få udfærdiget en detaljeret protokol inklusive valg af lægemidler og ansøgning til Lægemiddelstyrelsen. Ansøgningen blev endeligt godkendt i september 2019. Projektet blev derefter ramt af forsinkelser, idet det udvalgte lægemiddel endte i restordre, hvorefter apoteket, der skulle påsætte projektlabels, yderligere forsinkede leveringen til klinikkerne. Projektet blev derfor først klar til reel opstart og inklusion af hunde på klinikkerne i marts 2020.
Udfordring for studier med ressourceknaphed
Ansøgningen til Lægemiddelstyrelsen tager lang tid at udarbejde på grund af krav om høj detaljeringsgrad13. Især for mindre studier kan processen være udfordrende, hvis der ikke skaffes midler til betaling af en projektansvarlig, der kan dedikere en sammenhængende periode til at varetage sådanne ansøgninger. Dette er netop udfordringen for cystitis terapi-projektet, hvor meget af arbejdet foregår sideløbende med øvrige arbejdsopgaver. Ansøgningskravene er dog med til at kvalitetssikre studier og på den måde skabe god videnskabelig praksis for alle ansøgere og deltagere uanset ressourcebaggrund.
Alle studier er selvfølgelig ikke lige ressource- og omkostningstunge jævnfør tabel 2. Fx er tværsnits- og case-kontrolstudier ofte væsentligt billigere end RCT, men dog på bekostning af kvaliteten14. Derudover kan omkostninger for et studie nedsættes, fx udgifter til honorarer, udredning og behandling, hvis dyret i forvejen skal igennem disse undersøgelser, og ejer er indforstået med, at resultaterne må bruges i forskning.
Figur 1. Oversigt over studieprotokollen for cystitis terapi-projektet.
1Hunden modtager meloxicam subkutant, mens dyrkningssvar afventes.
2Videre plan for udredning og behandling lægges med egen dyrlæge.
Hvorfor deltage i et klinisk studie?
Dyrlæger har ofte travlt i praksis, men bidrag til forskning er fundamentalt, også selvom det kan koste lidt på ressourcerne og bundlinjen. Erfaring fra et tidligere studie15 viste da også, at villigheden blandt danske dyrlæger til at indgå i kliniske studier er stor, da 96 klinikker indvilligede i at deltage i studiet.
I det netop igangsatte cystitis terapi-projekt blev de deltagende dyrlæger spurgt, hvorfor de deltager. Her forekom en generel holdning om, at man som dyrlæge har et ansvar over for dyr, ejere, miljø, samfund og den næste generation af dyrlæger til at følge med i nyeste viden inden for sit beskæftigelsesområde og kontinuerligt videreudvikle sine kompetencer. Endvidere fandtes et ønske hos deltagende dyrlæger om at minimere unødig brug af antibiotika ved at vælge den rette diagnostik og behandling. Det er derfor vigtigt at finde et klart formål, som deltagende dyrlæger kan se fornuften i og brugbarheden af, ligesom motivationen også kan findes i muligheden for medforfatterskaber i fremtidige publikationer af de opnåede resultater. Dyrlægernes bidrag til forskning kan endvidere promoveres for klienterne, som værende til gavn for deres dyr og samfundet.
Behov for evidens fra almen praksis
Studier foretaget på henvisningshospitaler eller store laboratorier indebærer en risiko for, at evidensen ikke er repræsentativ for forholdene i almen praksis. Eksempelvis undersøgte Sørensen et al. (2018)15 forskellige diagnostiske metoder, herunder mikroskopering af urin til identificering af bakteriuri, på dyreklinikker i Danmark. Studiet fandt, at præcisionen af mikroskopering var op til 64,5 % i praksis, hvilket var markant lavere end de tidligere publicerede 97-98 %16,17,18,19. Mikroskoperingen i disse forudgående studier blev dog foretaget af erfarne laboranter eller diplomater på henvisningshospitaler, hvilket understreger vigtigheden af studier fra repræsentative forhold i almen praksis.
Et multicenterstudie som cystitis terapi-projektet, hvor der inddrages flere klinikker fra både almen praksis samt et universitetshospital, kan begrænse risikoen for ovenstående problemstilling. Et multicenterstudie har desuden den fordel at kunne inkludere flere patienter over en kortere tidsperiode20. Arbejdsmængden for de projektansvarlige er dog markant stigende for hver deltagende klinik, hvorfor det er vigtigt at overveje, hvilke og hvor mange der skal inddrages. I cystitis terapi-projektet inddrages både små og store klinikker samt hospitaler, hvorved patientgrundlaget repræsenteres bredt. Deltagende praksis er nøje udvalgt på baggrund af erfaringer fra tidligere studier, hvor deltagerne udviste høj samarbejdsvillighed, engagement samt bidrog med et tilstrækkeligt antal patienter i projektperioden.
Som nævnt tidligere er villigheden til at indgå i studier stor blandt daske dyrlæger, men i det tidligere studies 3-årige forløb var det dog kun godt halvdelen af klinikkerne, som endte med at bidrage – og flere med kun 1-3 patienter15. Dette tydeliggør, at det i en travl hverdag kan være svært at opretholde fokus på et længerevarende studie. De klinikker, som havde størst succes med deltagelsen, havde typisk både en dyrlæge og en assistent eller veterinærsygeplejerske tilknyttet studiet, hvorved de i fællesskab kunne huske på studiet og få logistikken til at lykkes.
Kortlægning af udfordringer
Hvilke større udfordringer oplever praktiserende dyrlæger, når de deltager i et klinisk studie? Dyrlægerne fra cystitis terapi-projektet blev stillet dette spørgsmål og nævnte faktorer som:
- Tidskrævende
- Mangel på mentalt overskud
- Utilstrækkeligt antal personale samt skift i personale undervejs i studieperioden
- Inddragelse af enten arbejdstid eller egen fritid
- Lang tid fra gennemgang af studieprotokollen til rekruttering af de første patienter samt længerevarende pauser mellem kvalificerede patienter.
Ydermere sætter protokollen typisk specifikke krav til udredning og behandling. I cystitis terapi-projektet kan især empirisk antibiotikabehandling være fristende, hvis patienten ankommer i eftermiddagstimerne eller akutmodtagelsen, præsenterer med tydelige kliniske tegn fra urinvejene og har intracellulære stavbakterier i urinen. Her kan det være svært at følge studiets protokol med at afvente dyrkning og resistensundersøgelse, før antibiotikabehandling opstartes.
Blinding kan øge kvaliteten af et studie, idet behandleren ikke er forudindtaget om et muligt udfald21. Blinding udgør dog en ekstra udfordring, da det kræver mere personale. I cystitis terapi-projektet skal en ikke-blindet kollega til dyrlægen sørge for, at patienten randomiseres til enten behandlingsgruppe A eller B samt efterfølgende udlevere medicin til ejeren. Dette kræver god koordinering og planlægning på klinikken, fordi den blindede dyrlæge ikke må få viden om den tildelte behandlingsgruppe. For at opretholde blindingen skal dyrlægen overgive en del af den opfølgende ejerkontakt til de projektansvarlige på Københavns Universitet, hvilket kan være grænseoverskridende for både deltagende dyrlæge og ejer.
Plusser, der gør det nemmere
Hvad kan gøre det lettere for praktiserende dyrlæger at deltage i et klinisk studie? Erfaring fra tidligere studier samt svar fra deltagende dyrlæger i cystitis terapi-projektet viser, at løbende kontakt, påmindelser og positiv feedback fra projektansvarlige opretholder motivationen hos dyrlægerne. Løbende møder med gennemgang og diskussion af protokollen gør, at dyrlægernes ønsker og tanker kan blive taget i betragtning og tilpasses til deres hverdag i praksis. På disse møder kommer der ofte også gode ideer fra deltagerne til forbedringer af studiets protokol.
Det giver dyrlægen mulighed for at få indflydelse og kan øge lysten til at deltage i de kliniske studier. Sådanne møder er derfor yderst vigtige for at optimere studiet og opretholde dyrlægernes motivation. I cystitis terapi-projektet har dyrlægerne endvidere et stort ønske om, at møder og protokolgennemgang foregår på de enkelte klinikker, så tid brugt på transport samt inddragelse af egen fritid kan reduceres mest muligt.
Et studie bør fastsætte en realistisk tidshorisont til patientrekruttering, således at det kan foregå sideløbende med en travl hverdag i praksis6. Assistance til patientinklusionen på klinikkerne kan desuden være en kæmpe aflastning. Cystitis terapi-projektet er derfor planlagt som et 3-årigt studie, hvor der periodevis vil være tilknyttet veterinære specialestuderende, så der er mulighed for mere direkte hjælp på de enkelte klinikker.
Ved at indføre tidsbesparende tiltag kan arbejdsbyrden minimeres betydeligt for deltagende dyrlæger6. I cystitis terapi-projektet er registreringsdokumenter fx simplificeret mest muligt, og der udleveres doseringsoversigt og forudfyldte dokumenter inklusive prøverekvisitioner med unikke patient ID-koder.
Til sidst kan nævnes, at økonomisk kompensation af honorarer for studiet kan fremme interessen for deltagelse betydeligt7. Inden for humanmedicin er denne kompensation til deltagende praksis næsten en selvfølgelighed, men i veterinærmedicin afhænger muligheden for kompensation i høj grad af de fondsmidler, der opnås. Uanset graden af kompensation vil der dog næsten altid være en vis grad af »medfinansiering« fra dyrlægerne, når de i deres fritid læser op på protokoller, opgør/sender data, deltager i møder eller lignende. Denne investering kræver som nævnt tidligere en vilje til at bidrage til forskning og dermed fremme det veterinære virke.
Konklusion
Nutidens veterinære evidensgrundlag udgøres til en vis grad af mangelfulde kliniske studier. Denne problematik kan overkommes via studier med fokus på studiedesign af høj kvalitet. Sådanne studier kan dog være udfordrende at opbygge og/eller deltage i, idet især finansiering og tidsforbrug udgør begrænsende faktorer. Det til trods er der brug for, at flere dyrlæger går det ekstra skridt for den kliniske forskning for at udvikle og forbedre evidensen bag veterinærvidenskaben og deraf vores patienthåndtering. Modsat bør projektansvarlige fra enten lægemiddelfirmaer eller universiteter forsøge at støtte deltagende dyrlæger logistisk og økonomisk samt ikke mindst tydeliggøre studiers formål, så dyrlæger kan se perspektiverne i forskningen og forstå og formidle vigtigheden af deres bidrag.
Anerkendelse
En stor tak til cystitis terapi-projektets deltagende dyrlæger og projekttovholdere Astrid Birch Kjærgaard (Anicura Københavns Dyrehospital), Helle Elkjær Johansen (Bygholm Dyrehospital), Line Jahn (Dyreklinikken ved Sønderport) og Anne Draminsky (Billund dyreklinik) samt Lisbeth Rem Jessen, der er en del af projektgruppen og tovholder på Universitetshospitalet for Familiedyr.
