Der findes i dag ingen medicinsk behandling, som kan forebygge, standse eller reversere myxømatøse mitralklapforandringer. Det er muligt at behandle MMVD kirurgisk, men kun meget få steder i verden har man ekspertise til at udføre dette indgreb i hunde, og behandlingen er forbundet med betydelige omkostninger og risici(1). Målet med medicinsk behandling er derfor at forbedre hundens livskvalitet ved at forlænge den asymptomatiske fase, lindre de kliniske tegn på hjertesygdom og forbedre overlevelsen. Mere specifikt kan dette opnås gennem nedsættelse af preload (hjertets fyldningstryk) og afterload (det tryk hjertet pumper ud imod), således at ødemer og effusioner mindskes, og et tilstrækkeligt minutvolumen opretholdes, samtidig med at hjertets arbejdsbelastning mindskes, og det beskyttes mod de negative følger af længere tids neurohormonel påvirkning(2).
Som nævnt i første del af denne artikelserie omhandlende diagnostik af MMVD har veterinære kardiologer under American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM) udarbejdet kliniske retningslinjer til klassificering af MMVD i forskellige sygdomsstadier(3).
Historisk set har der ikke været evidens for en gavnlig effekt af medicinsk behandling af MMVD, igangsat før en hund udvikler hjertesvigt (ACVIM stadie C). Men et nyt studie fra 2016 (EPIC studiet) viser, at pimobendanbehandling igangsat i ACVIM stadie B2, kan forlænge den asymptomatiske periode med omkring 15 måneder (462 dage)(4).
I forhold til tidligere stiller dette større krav til den enkelte dyrlæge om at fastlægge, på hvilket stadie en hund med MMVD befinder sig. Vigtigheden af en ekkokardiografisk undersøgelse understreges hermed, idet klassificering af hunde i behandlingskrævende sygdomsstadier i høj grad beror på tilstedeværelse af venstresidig hjerteforstørrelse. Nødvendigheden af en ekkokardiografisk undersøgelse forud for opstart af medicinsk behandling tydeliggøres yderligere af, at en sådan behandling kan være kan være ineffektiv eller ligefrem kontraindiceret, hvis hunden lider af andre hjertesygdomme end MMVD. I forbindelse med pimobendan kan disse tilstande eksempelvis være hjertesvigt som følge af stenotisk hjertesygdom(5).
Lægemidler Diuretika
Diuretika er en essentiel del af behandlingen af hjertesvigt. Ved hjertesvigt kan det ekstracellulære volumen øges som følge af kompentatoriske patofysiologiske mekanismer. Diuretika virker ved at øge udskillelsen af salte (hovedsageligt natrium) i nyretubuli, hvorved en osmotisk tilsvarende mængde vand udskilles. Hos hunde med hjertesvigt vil diuretika reducere det ekstracellulære volumen og således fyldningstrykket i ventriklen (preload) samt nedsætte væsketranssudation både i den pulmonale og perifære cirkulation. Således reduceres volumenoverbelastningen af hjertet samt tilbøjeligheden til væskeretention og dannelse af lungeødem(6).
Der findes forskellige typer af diuretika, som øger natriumekskretionen i nefronet vha. forskellige mekanismer (Tabel 1).
Loop-diuretika er den mest potente type og påvirker primært natriumudskillelsen i det opadstigende ben i Henles slynge i nefronet. Historisk set er loop-diuretika, og i særdeleshed furosemid, den mest anvendte type af diuretika(6). Nyere studier finder, at både furosemid og torasemid (et langtidsvirkende loop-diuretikum, som er 10 gange så potent som furosemid(7), er effektive til behandling af hjertesvigt som følge af MMVD hos hund(8,9).Begge disse præparater er godkendt i Danmark til behandling af hjertesvigt hos hund. Hunde, der i længere tid er blevet medicineret med furosemid, kan opbygge tolerance, og i disse hunde må dosis øges, eller der kan suppleres med en anden type diuretika fx spironolakton eller torasemid for at opnå behandlingseffekt(6). Det tyder på, at toleranceudvikling ved administration af torasemid forekommer sjældnere end ved furosemid(8).
Spironolakton er et kaliumbesparende diuretikum, som påvirker renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) ved at hæmme den aldosteroninducerede natriumretention (en kompetetiv aldosteron–receptor-antagonist). Herved øges udskillelsen af natriumklorid og vand, mens kalium og hydrogenioner bevares. RAAS' primære funktion er at regulere blodtryk, væske- og elektrolyt balancen(10), men RAAS har flere funktioner i hjertekarsystemet uafhængigt af den diuretiske effekt.
Angiotensin II og aldosteron er sat i forbindelse med udvikling af myokardiefibrose og hypertrofi af hjertet, og menes dermed på sigt at have en effekt på hjertets kontraktile funktion(10,11). Rationalet for brug af spironolakton til hunde med MMVD ligger derfor til dels i den diuretiske effekt, men også den mulige reducerende effekt på fibrosering og remodellering af hjertet via aldosteronblokade.
Spironolaktons diuretiske effekt er forholdsvis mild (og afhænger af aldosteron-aktiviteten(12)), og spironolakton er derfor ofte ikke tilstrækkelig potent til at blive brugt som eneste diuretikum til en hund med kliniske symptomer på hjertesvigt(11). Spironolakton anses derfor som et præparat, der kan administreres i kombination med et andet diuretikum (i særdeleshed loop-diuretikum) fx ved toleranceudvikling over for furosemid. Spironolaktons påvirkning af RAAS har skabt stor interesse, eftersom studier tyder på, at en ufuldstændig blokering af RAAS kan forekomme ved behandling med angiotensin-konverterende enzymhæmmer (eng. angiotensin converting enzyme (ACE)) – på engelsk kaldes dette fænomen »aldosterone breakthrough«(13). På den baggrund kan hunde med MMVD have forhøjet aldosteronindhold i blodet på trods af behandling med ACE-hæmmer. Derfor anbefaler nogle hjertedyrlæger at ACE-hæmmer behandling hos disse hunde kombineres med spironolakton, men anbefalingen er ikke baseret på større kliniske videnskabelige studier med vurdering af effekt i forhold til livskvalitet og overlevelsestid.
Et nyt prospektivt randomiseret dobbeltblindet placebokontrolleret studie med 212 hunde viste en bedre overlevelse blandt hunde med hjertesvigt som følge af MMVD behandlet med spironolakton (i kombination med ACE- hæmmer, furosemid og eventuelt digoxin) end hunde, der fik placebo (i kombination med førnævnte terapi). På denne baggrund er spironolakton nu godkendt i EU til behandling af hunde med hjertesvigt som følge af MMVD(14).
Et tidligere prospektivt randomiseret dobbeltblindet placebokontrolleret studie med 18 hunde fandtingen gavnlig effekt af spironolakton i lav dosis (i kombination med ACE-hæmmer, furosemid og digoxin) hos hunde med hjertesvigt i forhold til hunde på placebo(15). Efterfølgende har der været debat om kvaliteten af evidensen i disse to studier, og brugen af spironolakton er derfor fortsat omdiskuteret(16). I Danmark er spironolakton kun markedsført som kombinationspræparat med ACE-hæmmeren benazepril.
Enkelte studier har undersøgt, hvorvidt der er en positiv virkning af spironolakton hos asymptomatiske hunde med MMVD(17). På nuværende tidspunkt har ingen studier vist en signifikant gavnlig effekt hos denne gruppe af hunde; herunder er det ikke vist, at behandlingen kan forlænge den asymptomatiske sygdomsfase og dermed udskyde tidspunktet forudvikling af hjertesvigt.
Pimobendan
Pimobendan er et lægemiddel med både en inotrop og vasodilatorisk effekt. Denne effekt opstår som følge af en øget calciumfølsomhed i myokardiet i kombination med fosfodiesterase (3 og 5) hæmning(5). Således øges hjertets minutvolumen gennem nedsat perifær karmodstand (afterload) og øget myokardiekontraktilitet(6). Effekten af pimobendan hos hunde med kliniske symptomer på hjertesvigt forårsaget af MMVD er evalueret i et større randomiseret prospektivt klinisk studie (QUEST studiet(18)) og 2 mindre randomiserede, prospektive studier (Smith et al 2005(19) og VetSCOPE(20)). Smith et al 2005(19) var de første til at beskrive den klinisk positive effekt af pimobendan ved at sammenligne effekten af pimobendan med ffekten af ACE-hæmmeren ramipril hos 43 hunde igennem 6 måneder. Hundene blev desuden behandlet med furosemid eventuelt i kombination med digoxin. Dette studie viste, at hunde, der fik pimobendan havde 25 % mindre risiko for at opleve forværring (defineret som manglende gennemførelse af studiet som følge af aflivning, død eller direkte konsekvens af hjertesvigt) sammenlignet med hunde som fik ramipril.
I VetSCOPE(20), som var et prospektivt blindet randomiseret multicenterstudie blev pimobendan sammenlignet med ACE-hæmmeren benazepril i 76 hunde. Hundene blev desuden behandlet med anden hjertemedicin (furosemid og eventuelt anti-arrytmetisk medicin – dog var digoxin ikke tilladt). Dette studie viste en bedre klinisk status samt øget overlevelse over en 56-dagesperiode hos hunde, der fik pimobendan. En frivillig ublindet forlængelse af dette studie viste også bedre overlevelse blandt hunde, der fik pimobendan, sammenlignet med hunde, der fik benazepril.
Med det større prospektive, randomiserede, enkeltblindede, multicenter kliniske studie QUEST(18) foreligger den mest overbevisende dokumentation for effekten af pimobendan. I dette studie blev effekten af pimobendan sammenlignet med ACE-hæmmeren benazepril hos 260 hunde med hjertesvigt (ACVIM stadie C). Samtidig behandling af hundene med diuretika og digoxin var tilladt. Dette studie viste en forbedret overlevelse blandt hunde behandlet med pimobendan (267 dage for hunde behandlet med pimobendan sammenlignet med 140 dage for hunde behandlet med benazepril). Efter udgivelsen af disse store studier af hunde med hjertesvigt opstod spørgsmålet om pimobendanbehandling også kunne være gavnlig i asymptomatiske stadier af MMVD.
Et prospektivt, dobbeltblindet, randomiseret, multicenter, placebokontrolleret studie (EPIC studiet(4)) undersøgte dette. I studiet blev effekten af pimobendan evalueret hos 360 hunde med MMVD i ACVIM stadie B2, og en overbevisende forlængelse af den asymptomatiske periode på omkring 15 måneder (1.228 dage versus 766 dage) blev fundet hos hunde, der blev behandlet med pimobendan, sammenlignet med hunde på placebo.
ACE-hæmmere
ACE-hæmmeres virkningsmekanisme består i påvirkningen af RAAS. RAAS aktiveres ved hjertesvigt i et forsøg på at bevare et normalt blodtryk, hvilket medfører en uønsket forøget arbejdsbyrde for hjertet i form af øget ventrikelfyldningstryk (preload) og perifær karmodstand (afterload). Ved at undertrykke den høje RAAS-aktivitet, som yderligere forstærkes ved behandling med diuretika, mindsker ACE-hæmmere således tilbøjeligheden til væskeretention og perifær vasokonstriktion(21). Det tyder på, at ACE-hæmmeres effekt afhænger af RAAS-aktiviteten, og en større effekt ses ved høj RAAS-aktivitet(21).
Teoretisk set kan behandling med ACE-hæmmere derfor med fordel kombineres med diuretisk behandling(2). Rationalet for brug af ACE-hæmmere er således at fastholde eller forbedre hjertets minutvolumen, men reducere hjertets arbejdsbelastning(6). Som nævnt tyder det på, at aktiveringen af RAAS har flere negative virkninger på hjertekarsystemet end blot den fysiologiske effekt på væskeretension og kartonus, hvilket ACE-hæmmere således også kan modvirke(2).
Der er publiceret flere studier, som evaluerer virkningen af ACE-hæmmere i hunde med hjertesvigt forårsaget af MMVD. Af disse danner især fire prospektive, randomiserede, placebo-kontrollerede, multicenterstudier grundlag for behandling med ACE-hæmmere blandt denne gruppe af hunde.
De første to studier (COVE(22) og IMPROVE(23)) var korte studier på under 1 måneds varighed, hvorfor langtidseffekten af ACE-hæmmeren enalapril ikke kunne bedømmes. Begge disser studier viste en forbedring i kliniske parametre blandt hunde (COVE inkluderede 211 hunde, IMPROVE inkluderede 58 hunde) behandlet med ACE-hæmmeren enalapril (i kombination med furosemid og eventuelt digoxin) sammenlignet med placebo (i kombination med furosemid og eventuelt digoxin).
Herefter fulgte to studier af længere varighed. LIVE-studiet inkluderede 100 hunde med hjertesvigt og viste, at behandling med ACE-hæmmeren enalapril (i kombination med furosemid og/eller digoxin) i forhold til behandling med placebo (i kombination med furosemid og /eller digoxin) forlængede perioden før hundenes hjertetilstand forværredes i en sådan grad, at supplerende medicinering var nødvendig (160 dage versus 87 dage)(24). Også BENCH-studiet med 162 hunde rapporterede, at behandling med ACE- hæmmeren benazepril (kombineret med furosemid og eventuelt digoxin og antiarytmetika) forbedrede de kliniske tegn på hjertesvigt samt overlevelse (428 dage versus 158 dage) i forhold til hunde, som blev behandlet med placebo (kombineret med furosemid og eventuelt digoxin og antiarytmetika) (25).
Et enkelt prospektivt, randomiseret, blindet, multicenterstudie med 128 hunde har evalueret effekten af forskellige ACE-hæmmere i MMVD. Således sammenlignes effekten af enalapril og imidapril i FIRST studiet, og man fandt ingen forskel i livskvalitet blandt hundene behandlet med disse ACE-hæmmere (enten alene eller i kombination med diuretika og/eller digoxin) over en 12-månedersperiode(26).
I asymptomatiske hunde er behandling med ACE-hæmmere også afprøvet. Resultatet heraf har dog ikke været overbevisende. Der er foretaget 2 store prospektive, randomiserede, dobbeltblindede, placebo-kontrollerede, multicenterstudier (SVEP(27) og VETPROOF(28)), der evaluerede effekten af behandling med ACE-hæmmer monoterapi i henholdsvis 229 og 124 asymptomatiske hunde med MMVD. Ingen af disse studier kunne dokumentere en forlængelse af den asymptomatiske periode blandt hunde (med(27,28) og uden(27) kardiomegali) behandlet med ACE-hæmmeren enalapril i forhold til hunde behandlet med placebo.
Ifølge SVEP- studiet var dette tilfældet, uanset om hundene ved studiets begyndelse var i ACVIM gruppe B1 eller ACVIM gruppe B2. I modsætning hertil pegede 2 ublindede studier med hhv. 141 og 31 hunde på en gavnlig effekt af ACE-hæmmerbehandling hos asymptomatiske hunde(29,30). På grund af begrænsninger i disse studiers design kan resultaterne ikke tillægges lige så stor betydning som resultaterne fra SVEP og VETPROOF, hvorfor det overordnet må konkluderes, at der på nuværende tidspunkt ikke er tilstrækkelig evidens til anbefaling af ACE-hæmmerebehandling hos hunde med asymptomatiske stadier af MMVD.
I tabel 2 er klassificering og anbefalinger for medicinsk behandling af hunde med MMVD opsummeret.
Pulmonal hypertension
Pulmonal hypertension (PH) kan være en komplikation eller komorbiditet til MMVD. Det er vigtigt først at undersøge, om der er underliggende årsager til tilstanden, som kan elimineres som fx hjerteorm.
I kombination med MMVD menes tilstanden hovedsageligt at skyldes persisterende forhøjet tryk i lungekredsløbet, hvorfor medicinsk behandling rettes herimod ved brug af pulmonale vasodilatorer. Evidensen for en gavnlig effekt af denne behandling hos hunde er dog sparsom. Behandling af PH anses som en hjertespecialistopgave.
Som nævnt har pimobendan vasodilaterende egenskaber. Hvis hunden ikke allerede behandles med pimobendan, vil pimobendan sandsynligvis have en gavnlig effekt på hunde med PH som følge af MMVD(2). Resultatet fra et studie, som inkluderer 10 hunde med MMVD, peger på, at pimobendan (sammenlignet med placebo) reducerer sværhedsgraden af PH(31). En mere selektiv vasodilator i lungekredsløber er sildenafil, en fosfodiesterase-5-hæmmer, der forhindrer nedbrydelsen af cyklisk guanosin-monofosfat (som resulterer i NO-medieret vasodilation) og dermed forårsager pulmonal (og i mindre omfang systemisk) vasodilation. Sildenafil er ikke registreret til veterinært brug, men anvendes typisk i en dosis på 0,5-2 mg/kg PO 1-3 gange dagligt(32). En række mindre studier (inkluderende mellem 10-22 hunde) tyder på en gavnlig effekt af behandling med sildenafil på sværhedsgraden af PH eller forbedring af hundes kliniske tegn(32– 35). En markant ulempe ved sildenafil er den relativt høje pris. ♦
