Myxømatøs mitralklapsygdom hos hund

Ekspertpanelet under American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM) har i begyndelsen af 2019 udgivet nye guidelines til diagnosticering og behandling af MMVD(1). De nye guidelines indeholder væsentlige ændringer specielt vedrørende tidspunktet for, hvornår MMVD hos hunde er en behandlingskrævende sygdom.

Denne artikel belyser metoder til at diagnosticere MMVD, idet de nye anbefalinger forudsætter kendskab til forskellige sygdomsstadier af MMVD. Diagnostikken i dag, herunder graduering af sygdomsstadie, danner dermed grundlag for den medicinske behandling.

MMVD er den hyppigst forekommende hjertesygdom blandt hunde(2). Sygdommen kan forekomme i alle hunderacer, men ses hyppigst i små og mellemstore racer, og især hunde af racen Cavalier King Charles Spaniels (CKCS) er prædisponerede(3).

Sygdommen er karakteriseret ved progredierende myxømatøs degeneration af mitralklappen, hvorved klappen bliver fortykket og/eller pro- laberende (mitralprolaps). Herved bliver mitralklappen utæt, og der opstår et tilbageløb af blod fra venstre hjerte- kammer (eng. left ventricle (LV)) til venstre forkammer (eng. left atrium (LA)) - kaldet mitral regurgitation (MR).

Tilstedeværelse af mitralprolaps er et tidligt tegn på en forandret mitralklap og kan være til stede uafhængigt af MR(4). De hæmodynamiske forandringer, der opstår som følge af MR, vil med tiltagende sværhedsgrad medføre en volumenoverbelastning, som kan resultere i forstør- relse af LA og LV (excentrisk hypertrofi) og nedsat hjertefunktion.

Selvom MMVD oftest afficerer mitralklappen, kan de degenerative forandringer også påvirke tricuspidalklappen samt mere sjældent de øvrige hjerteklapper (aorta- og pulmonalklappen)(2). Nogle hunde udvikler endvidere pulmonal hypertension (PH) som komplikation eller komorbiditet til MMVD, hvilket kan for- værre prognosen(5).

MMVD anses for at være en relativt godartet sygdom, da sygdommen hos mange hunde progredierer langsomt, og en hund med MMVD når ikke nødvendigvis at udvikle hjertesvigt. Hos nogle hunde udvikler sygdommen sig i en tidlig alder og/eller hurtigt, og det er derfor ikke ualmindeligt at se hunde i klinikken med hjertesvigt som følge af MMVD(6).

Hjertesvigt defineres som en tilstand, hvor hjertets funktion er utilstrækkelig til at opretholde normal blodforsyning til vævene. Hjertesvigt kan inddeles i venstre- eller højresidigt, afhængigt af kliniske tegn, og kan have akut eller kronisk karakter. MMVDs ætiologi og patogenese er fortsat delvist uafklarede. En arve- lig komponent er beskrevet hos visse hunderacer, og ved hjælp af et dansk avlsprogram (i samarbejde med Københavns Universitet, Dansk Kennel Klub og Cavalierklubben i Danmark) er det således lykkedes, at nedbringe risikoen for at have en mitral regurgitations mislyd (MR-mislyd) blandt CKCS, som har fulgt avlsprogrammet, med 73 % over en periode på 8-10 år(7– 10).

Tabel 1. Klassificering af myxømatøs mitralklapsygdom (MMVD) ifølge American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM) consensus guidelines fra 2019.

Diagnostiske metoder

Til klassificering af MMVDs sygdomsstadier har veterinære kardiologer under ACVIM udgivet et sæt kliniske retningslinjer(1). I tabel 1 er sygdomsstadierne ifølge ACVIM kort ridset op.

I de asymptomatiske sygdomsstadier (ACVIM-stadie B1 og B2), hvor hunden har en MR-mislyd, men ingen andre kliniske tegn på hjertesygdom, har der indtil for nylig ikke været evidens for en gavnlig effekt af behandlingsmæssige tiltag. Et nyt, stort, prospektivt, dobbeltblindet, randomiseret, multicenter placebokontrolleret studie (EPIC-studiet) fra 2016 har vist, at igangsættelse af behandling allerede i ACVIM-stadie B2 kan for- længe den asymptomatiske periode hos hunden betydeligt (ca. 15 måneder)(11). Studiet inkluderede (og er dermed gældende for) hunde af flere forskellige racer ≥ 6 år og med kropsvægt mellem 4.1-15 kg.

ACVIM-stadie B2 blev i EPIC-studiet defineret ved følgende kriterier: Karakteristisk MR-mislyd af moderat-høj intensitet (≥ grad 3 ud af 6), ekkokardiografiske valvulære forandringer forenelige med MMVD samt venstresidig hjerteforstørrelse diagnosticeret både ved brug af ekkokardiografi og thorax- røntgen. Disse auskultatoriske, ekkokardiografiske og radiografiske kriterier vil blive gennemgået mere detaljeret i de følgende afsnit.

Auskultation

MMVD opdages oftest i den asymptomatiske fase under den kliniske undersøgelse ved tilstedeværelsen af en MR-mislyd, som kan høres ved auskultation. MR-mislyden er systolisk og høres over mitralklappen. Den kan være til stede i alle hjerteslag, eller den kan være intermitterende dvs. kun er hørbar i enkelte af hjertets slag(12). Hjertemislydens styrke afspejler ikke nødvendigvis sværhedsgraden af MMVD, da faktorer såsom hundens huld, pels- mængde, utæthedens retning, dyrlægens erfaring, samt graden af stress hos hunden ved auskultation kan have betydning(13). Mislyden klassificeres oftest på en skala fra 1-6, som opsummeret i tabel 2(14).

En fysiologisk mislyd, som menes at skyldes uskyldige ændringer i hjertets blodgennemstrømning, kan forveksles med en MR-mislyd. Derfor anbefales det ikke at diagnosticere MMVD alene på baggrund af auskultation.

På baggrund af EPIC-studiet bør fund af en mislyd ≥ grad 3 (eller anden klinisk mistanke om hjertesygdom) motivere til en ekkokardiografisk undersøgelse med henblik på vurdering af mislydens årsag, samt om forstørrelse af venstre hjerteside har fundet sted.

Tabel 2. Gradinddeling af hjertemislyd ved auskultation på en skala fra 1-6(14).

Ekkokardiografi

I veterinær praksis anbefales ekkokardiografi til diagnosticering af MMVD. Med ekkokardiografi er det muligt at vurdere mitralklappens morfologi, ligesom tilstedeværelsen og graden af MR samt hjertets dimensioner kan bestemmes. Det er hermed muligt at klassificere sygdomsgraden i henhold til ACVIM-guidelines(1). Endvidere kan differentialdiagno stiske hjertesygdomme udelukkes.

De morfologiske klapforandringer, som er karakteristiske for MMVD, er fortykkelse og/eller prolaps af den anteriore og/eller posteriore mitralklapflig. Indledningsvist ses milde forandringer af klappen, men i takt med sygdomsudvikling bliver de degenerative forandringer ofte mere udtalte, og især kanten af mitralklappens flige fortykkes. Mitralklappen kan herved få en "køllelignende" fremtoning (Figur 1).

 
Figur 1. Til højre: Hjertet fra en hund med myxømatøs mitralklapsygdom. Mitralklappen fremstår deform og tydeligt fortykket, især i kanten. Til venstre: Ekkokardiografisk billede af mitralklappen (højresidigt parasternalt længdesnit). Mitralklappen ses tydeligt fortykket og fremstår "køllelignende".

Tilstedeværelse og til dels graden af MR kan estimeres ved brug af farve-Dopplerekkokardiografi (color-flow Doppler). Med denne modalitet visualiseres turbulent blodgennemstrømning ved farveskift. Der er flere metoder, der kan anvendes til at estimere graden af MR, herunder det maksimale MR-areal sammenholdt med størrelsen af LA (MR-arealmetoden) (Figur 2).

Figur 2. Graden af mitral regurgitation (MR) kan estimeres fra venstresidigt apikalt 4-kammersnit, hvor ultralydsstrålen oftest er parallel med retningen på MR(13). Ved MR-arealmetoden sammenholdes arealet af MR-farvesignalet med arealet af venstre atrium. Det turbulente tilbageløb i venstre atrium ses i gule/turkise nuancer. Hos denne hund fylder MR hele (100 %) venstre atrium.

Det er velkendt at estimering af MR-størrelse ved brug af MR-arealmetoden er behæftet med usikkerhed og afhænger af flere faktorer, herunder tekniske indstillinger på ultralydsmaskinen samt patientens hæmodynamik(15). Det er vigtigt at være opmærksom på disse begrænsninger, men metoden kan anvendes til en "grov" (ingen, mild, moderat, svær) semikvantitativ vurdering af graden af MR. Det er vigtigt ikke at overfortolke betydningen af små utætheder, da studier har vist, at mild MR (< 20 %) kan være et ubetydeligt fund i raske hunde, som påvist i en alder af 1-3 år ikke har betydning for overlevelsen blandt CKCS(16). Der findes andre ekkokardiografiske metoder til at estimere graden af MR inklusive 3D-ekkokardiografi(17).

Der findes flere forskellige ekkokardiografiske metoder til bestemmelse af venstre hjertekammers dimensioner, men den følgende beskrivelse er indskrænket efter metoderne anvendt i EPIC-studiet(11).

Størrelsen af LA kan bestemmes som LA/Ao-ratio (figur 3). For at tage højde for hundens størrelse anvendes en ratio mellem LA og Ao-diameter. I EPIC-studiet defineres forstørrelse af LA som en LA/ Ao-ratio på ≥ 1,6.

Figur 3. Størrelsen af venstre atrium (eng. left atrium (LA)) kan estimeres fra højre parasternale tværsnit på aortaklapniveau. Aorta (Ao)-diameter opmåles i første billede, efter aortaklappen lukkes, ved at lægge en linje gennem aortaklappens non-koronare og venstre koronare flig. Venstre atriums diameter opmåles ved at forlænge denne linje gennem LA.

LVs indre slutdiastoliske diameter (eng. left ventricular enddiastolic diameter (LVEDD)) kan bestemmes ved brug af M-mode (Figur 4). LVEDD kan normaliseres(N) efter hundens kropsvægt ved følgende formel: LVEDDN = LVEDD (cm)/(kropsvægt [kg]^0.294)(18). I EPIC-studiet defineredes forstørrelse af LV som LVEDDN ≥ 1,7.

Figur 4. Størrelsen af venstre ventrikel kan opmåles fra højre parasternale tværsnit på niveau med chordae tendineae ved brug af M-mode. Som illustreret måles den slutdiastoliske diameter af venstre ventrikel lige før begyndelsen af QRS-komplekset.

Foruden bekræftelse af tilstedeværelse af MR og estimering af hjertekamrenes dimensioner giver ekkokardiografi også mulighed for at vurdere andre parametre, der er relevante hos hunde med MMVD, såsom systolisk og diastolisk hjertefunktion samt trykforhold og diagnosticering af komorbiditeter og komplicerende tilstande som fx chordae tendineae ruptur og PH.

PH forekommer hos en stor andel af hunde med MMVD, og det er påvist, at alvorlig PH kan forværre prognosen (5,19). Ætiologien bag PH hos hunde med MMVD er delvis uafklaret. De kliniske tegn på PH og MMVD er i høj grad sammenfaldende. Nedsat motionstolerance karakteriserer hunde med PH, og selv mild motion kan resultere i træthed og/eller synkope(20).

Graden af PH kan vurderes ud fra den tricuspidale regurgitations maksimale hastighed (TRvel) (Figur 5). Trykgradienten (TRPG) mellem højre for- og hjertekammer, som afspejler det systoliske blodtryk i lungene, kan beregnes ved hjælp af den simplificerede Bernoullis ligning: TRPG = 4xTRvel²(19). En TRPG på 36 mmHg (svarende til TRvel >3 m/s) bruges ofte som klinisk grænseværdi til diagnosticering af PH(5,21), og studier har vist, at en TRPG på ≥55 mmHg (TRvel ≥3,7 m/s) indikerer klinisk signifikant PH, som er associeret med øget dødelighed hos hunde med MMVD(19). Har hunden ingen tricuspidal insufficiens, eller er opmåling af TR ikke mulig, kan andre ekkokardiografiske parametre indikere PH såsom strømningsforandringer i pulmonalarterien(22).

Figur 5. Tricuspidal regurgitationens maksimale hastighed (TRvel) kan opmåles med continous wave (CW) Dopplerekkokardiografi fra venstre apikale 4-kammersnit optimeret til visualisering af tricupidalklappen.

Thoraxrøntgen

Sammenlignet med ekkokardiografi anses thoraxrøntgen som en mindre velegnet metode til vurdering af kardio megali; især ved milde grader af hjerteforstørrelse. Røntgen kan være nyttigt til at vurdere de hæmodynamiske konsekvenser af MMVD (såsom tilstedeværelse af lungestase og -ødem i forbindelse med udvikling af hjertesvigt) samt til at udelukke differentialdiagnoser hos en hostende hund (såsom tracheal instabilitet, pulmonal fibrose, bronchitis, neoplasi og pneumoni) (23). I EPIC-studiet blev kardiomegali radiografisk defineret som vertebral heart score (VHS) >10.5 (figur 6) (24,25). Hos hunde med MMVD anvendes thoraxrøntgen til at vurdere hjertets størrelse (inklusive LA-størrelse), kompression af hovedbronchier samt tegn på lungeødem.

Figur 6. Røntgenbillede af hund med MMVD i lateral projektion. Vertebral heart score (VHS) kan bestemmes fra højresidig lateral projektion og beregnes ved følgende fremgangsmåde: 1) Hjertets længdeakse optegnes fra den ventrale grænse af venstre hovedbronchie (tværsnit) til apex (blå pil). 2) Hjertets tværakse optegnes vinkelret herpå og på det bredeste punkt af hjertet inden for hjertets miderste trediedel (grøn pil). 3) Ved den kraniale grænse af det 4. thorakale vertebra og parallelt med vertebrae placeres 2 linjer, der er identiske med linjerne, der blev tegnet på hjertets længde- og tværakse. 4) Antallet af thorakale vertebrae, som hver af linjerne strækker sig over, optælles (til nærmeste 0.1 thorakale vertebrae) og lægges sammen. Det intervertebrale mellemrum tæller med som en del af den foregående vertebra og regnes således med i optællingen.

Forstørrelse af LA er et af de tidligste radiografiske tegn på MMVD. I lateral projektion ses et forstørret LA fremhvælvende, hvilket får den kaudale kant af hjertet til at
fremstå lige eller bule kaudalt (figur 7)(23). Dorsal forskydning af strukturer som trachea og hovedbronkier giver ligeledes en indikation om kardiomegali.

Ved bedømmelse af lungeødem er det vigtigt at evaluere både lungefeltet og lungevenerne. Dilatation af lungevenerne kan være et tidligt tegn på lungestase, men ses ikke altid – heller ikke hos hunde med lungeødem(23). Lungeødem (alveolær/interstitiel fortætning) ses oftest i den perihilare region og dorsalt i de kaudale lungelober (Figur 7)(23). Det kan være svært at skelne mellem milde tilfælde af lungeødem og aldersbetingede pulmonale forandringer samt kronisk lungesygdom(23). Da der kan være en tendens til at overdiagnosticere lungeødem på røntgenbilleder, bør røntgen fund altid sammenholdes med øvrige fund fra den kliniske og ekkokardiografiske undersøgelse(23).

Hos en hund med MR-mislyd, men uden symptomer på hjertesvigt (ACVIM stadie B), kan det være en fordel at tage et thorakalt røntgenbillede til brug som reference ved senere bedømmelse af hjertestørrelse og lungeødem.

Figur 7. Røntgenbillede af hund med MMVD i lateral projektion. Her ses forstørrelse af venstre forkammer (røde pile), venstre hjertekammer samt dorsal forskydning af trachea og hovedbronchier. Desuden ses lungevenestase (grønne pile).

Øvrige paratmetre ved den kliniske undersøgelse

Kliniske tegn på hjertesvigt som følge af MMVD kan omfatte: Motionsintolerance, dyspnø, tachypnø, hoste, træthed, rastløshed (især om natten) samt synkoper (kortvarig besvimelse). Det kan være svært at afgøre, om hundens kliniske tegn skyldes udvikling af hjertesvigt eller andre differentialdiagnostiske tilstande såsom overvægt, led- og luftvejssygdomme.

Øget respirationsfrekvens under søvn (sleeping respiratory rate (SRR)) er forbundet med forekomst af hjertesvigt(26). Hos raske hunde bør SRR og respirationsfrekvens i hvile (resting respiratory rate (RRR)) > 30/min derfor motivere til yderligere diagnostik, da det kan være en indikation på tilstedeværelse af hjertesvigt(26–28). RRR og SRR kan således bruges som en hjælp til at identificere udvikling af hjertesvigt, men også til monitorering af effekten af medicinsk behandling af hjertesvigt som følge af MMVD. Det er derfor en brugbar parameter, der kan overvåges i hjemmet hos hunde med MMVD.

Hjertefrekvens og –rytme kan desuden bruges som hjælp til vurdering af, om hunden er i hjertesvigt. Hos en hund med normal hjertefrekvens og sinusarytmi er tilstedeværelse af hjertesvigt mindre sandsynligt. Dog må man være opmærksom på, at tilstande som atrioventrikulært blok og atrieflimmer kan forårsage uregelmæssig og langsom hjertefrekvens. Lungeauskultation forventes i tidlige stadier af MMVD at være normal, mens der ved udvikling af lungeødem i forbindelse med hjertesvigt i nogle tilfælde kan høres bilyde. Lignende auskultatoriske fund kan man finde ved primær lungesygdom. Hos en hostende hund med MR-mislyd er det derfor ikke muligt alene ved auskultation at afgøre, om hosten stammer fra hjerte- eller lungesygdom. Hos en sådan hund bør ekkokardiografi (for at vurdere hjertets funktion og størrelse) og thoraxrøntgen (for at vurdere, om der er tegn på lungestase og -ødem og for at udelukke differentialdiagnoser) derfor være en del af den diagnostiske udredning.

Slimhinder forventes i milde tilfælde af MMVD at være normale, men kan blive cyanotiske eller grålige ved alvorligt hjertesvigt. Da MMVD primært påvirker venstre hjerteside, er ascites ikke et hyppigt fund, men kan forekomme, hvis tricuspidalklappen er afficereret eller som følge af svær PH.

Cirkulerende biomarkører

På nuværende tidspunkt findes ingen cirkulerende markører, som er helt specifikke for MMVD. Troponin I (en markør for myokardieskade) og N-Terminal proBNP (NTproBNP) (en markør for hjertefunktion) er de mest anvendte cirkulerende markører ved hjertesygdom hos hunde, men kan ikke stå alene i diagnosticering af MMVD. Det er ikke alle hunde med MMVD, der har forhøjede koncentrationer af disse markører, og koncentrationen i blodet kan stige som følge af anden sygdom, som ikke er hjerterelateret(29). En normal koncentration af NTproBNP hos en hund med kliniske tegn forenelige med hjertesvigt giver dog en indikation på, at hjertesvigt ikke forårsager de kliniske tegn(1).

Hjertesvigt eller ej?

Der findes endnu ingen metode, som alene kan diagnosticere hjertesvigt hos hund. Hjertesvigt er en diagnose, der skal stilles på baggrund af anamnese, kliniske fund, ekkokardiografi og røntgen. Selv når alle disse værktøjer er anvendt, kan man være i tvivl, om hunden er i hjertesvigt; ikke mindst fordi hjertesvigt ikke nødvendigvis er en statisk tilstand, men tilstedeværelsen og sværhedsgraden kan variere i løbet af en dag. I disse tilfælde kan det være nødvendigt at afprøve, om hunden responderer på behandling med diuretikum. For at stille en endelig diagnose (og udelukke placeboeffekt) bør det efter kort tids behandling afprøves, om hundes kliniske tegn recidiverer ved seponering af behandlingen.

I anden del af denne artikelserie vil udvalgte lægemidler og behandlingsstrategi for hunde med MMVD blive beskrevet.